Metýlenblátt og taugaboðevni: serotonin, dopamin, GABA og acetylkolin

Ein vanlig útsøgn um metýlenblátt er, at tað økir serotonin, økir dopamin, róar GABA og skerpar acetylkolin, alt í senn. Henda útsøgn ger fýra atskildar starvsstovuávísingar til eina ávirkan í einum menniskja. Greinirnar aftan fyri hana máldu ymisk mál í ymiskum kanningartilfari við styrkjum, sum eru umleið túsundfalt ymiskir. Tá málini verða skild sundur, verður myndin bæði áhugaverdari og meira varlig enn tann eina útsøgnin gevur rúm fyri.

Grundhugsanin er einføld. Ein sameind, sum bindur seg at einum ensymi í einum royndarglasi, hevur gjørt eitt: bundið seg at einum ensymi í einum royndarglasi. Um tað broytir nøgdina av einum taugaboðevni í einum livandi heila, veldst um styrkin, sum røkkur vevnaðinum, um hvørjum kemiskum formi sameindin er í, tá hon kemur fram, og um alt annað, sum sameindin ger við sama styrki. Í hvørjum parti niðanfyri verða hesir tríggir spurningarnir knýttir at tí úrsliti, teir hoyra til.

Serotonin: tvey mál, tveir styrkir

Av teimum fýra skipanunum hevur serotonin sterkasta próvgrundarlagið, og tað kemur frá tveimum atskildum sameindamálum, sum ikki eiga at verða løgd saman.

Fyrra málið er monoaminoksidasa av slagi A, ensymið í mitokondriunum, sum brýtur serotonin niður. Reinsað menniskja-MAO-A verður tálmað av metýlenbláum sum einum tálmara, ið bindur tætt, við einum Ki nær 27 nanomolar, meðan MAO-B krevur nógv hægri styrkir, áðrenn tað verður ávirkað, sum víst í kinetisku kanningini, ið knýtti litevnið at serotonineitran. Ein onnur røð av kanningum fann sama úrval í vevnaði úr kongulskertlinum hjá rottum, har blokering av MAO-A økti indol, sum stavaðu frá serotonini, minkaði um serotoninniðurbrotingarevnið 5-HIAA og broytti eitt serotonintengt rættingarrefleks hjá froskum, sum lýst í kanningini av redox-litevnum og indolum í kongulskertlinum. Tvey ymisk sløg av kanningartilfari, sama gongd: minni niðurbroting, meira serotonin varðveitt har, sum ensymið annars hevði tikið tað burtur.

Seinna málið er serotonintransportarin sjálvur. Í kyknum, sum framleiddu menniskjatransportaran, minkaði metýlenblátt um upptøkuna av bæði einum fluorescerandi substrati og merktum serotonini við einum IC50 um 1.4 mikromolar, og tað tálmaði streymum, sum serotonin elvdi til í patch-clamp-mátingum, sambært beinleiðis lýsingini av metýlenbláum við SERT. Høvundarnir kannaðu eyðsæddar aðrar frágreiðingar og funnu, at ávirkanin var óheft av cGMP-boðgeving, broytingum í kalsiumi og nøgdini av transportarum á kyknyvirflatuni.

Legg merki til munin millum tey bæði tølini. Tálming av MAO-A fer fram við nanomolarum styrkjum. Tálming av transportaranum krevur umleið fimti ferðir meira litevni. Ein lítil útseting, sum ávirkar ensymið til fulnar, kann hava nærum onga ávirkan á transportaran. Tann, sum leggur hetta saman til eina útsøgn um serotonin, tekur miðaltalið av tveimum ymiskum skamtabilum og ger tey til eitt.

Um annað av hesum málunum hevur týdning hjá einum persóni, sum tekur annan serotoninvirkandi heilivág, er ein heilivágsspurningur, og hann hoyrir til vegleiðingina um samvirkan millum heilivág. Henda grein kortleggur málini; hin síðan veitir klinisku ráðini.

Dopamin: veikasta beinleiðis grundarlagið

Dopamin er tað økið, har ærlig framløga krevur størsta varsemið. Eingin væl staðfest kanning vísir, at metýlenblátt blokerar dopamintransportaran ella bindur seg beinleiðis at dopaminviðtakarum. Tað ofta endurgivna IC50-virðið fyri transportaran, 1.4 mikromolar, hoyrir til serotonintransportaran, ikki DAT, og eigur ongantíð at verða givið annað heiti.

Tað, sum í staðin finst, er óbeinleiðis. Av tí at MAO-ensym eisini bróta dopamin niður, varðveitir MAO-tálming dopamin saman við serotonini og noradrenalini. Í kanningartilfari við mitokondrium blokeraði metýlenblátt ta MAO-B-miðlaðu umgerðina av taugaeitrinum MPTP til dopaminvirkandi eitur við einum virkisstyrki, sum kundi samanberast við parkinsonheilivágin deprenyl, sum kanningin av lívvirkjun av MPTP og skyldar MAO-B-kanningar lýsa. Djórakanningar leggja brot afturat: umleið ein trífald øking í grundleggjandi dopaminfrígeving úr skivum av striatum hjá rottum við 10 mikromolar, kannað í sambandi við nitrogenmonoksid-boðgeving heldur enn sum transportarablokering, og blandað úrslit úr ymiskum økjum eftir skamtgeving, sum ávirkaði allan kroppin, har summar kanningar funnu økt serotonin og noradrenalin, meðan dopamin nærum ikki broyttist.

Frásøgnin um dopamin hevur sostatt veruligt grundarlag, men er óbeinleiðis. Hon gongur gjøgnum eitt ensym, sum tekur sær av fleiri monoaminum í senn, ikki gjøgnum eitt dopaminserstakt mál. Ein og hvør útsøgn um, at metýlenblátt økir dopamin hjá menniskjum, leypur um stigið, har tað í veruleikanum varð víst.

GABA: at blokera bremsuna í bindilummanum

GABA-úrslitið er neyvt og gongur ímóti tí orðinum, sum litevnið hevur fingið. Í kyknum, sum framleiddu menniskja-GABA-A-viðtakar, tálmaði metýlenblátt streymum, sum GABA elvdi til, frá umleið 3 mikromolar, við einum IC50 nær 31 mikromolar fyri vanligu alpha1-beta2-gamma2-samansetingina, í elektrofysiologisku kanningini, ið kortlegði virkisstaðið.

Kortleggingin av staðnum er tann virðismikli parturin. Støkkbreytingar á picrotoxin-staðnum lótu tálmingina standa óbroytta, og benzodiazepin- og zink-støðini vórðu útilokað við samanberingum av undireindum. Hinvegin minkaðu støkkbreytingar í tveimum aminosýruleivdum, sum eru kendar fyri at mynda sjálvan GABA-bindilumman, munandi um blokeringina. Tað eyðmerkir ávirkanina sum kappingarantað mótvirkni á agoniststaðnum heldur enn allosteriska stýring aðrastaðni. Ávirkanin sást bæði í synaptiskum og ekstrasynaptiskum undireindasamansetingum og hvarv skjótt, tá evnið varð skolað burtur.

Hetta skapar eina veruliga mótsøgn, sum er verd at lýsa greitt. Ein sameind, sum verður kannað við atliti at stuðli til minnið, tálmar eisini skjótari tálmandi boðflutning í einum kanningarskál. Um henda tálming fer fram í einum livandi heila, veldst um staðbundna styrkin, og 31 mikromolar er høgt samanborið við flestu útsetingar í øllum kroppinum, sum seinasti parturin viðger. Mótsøgnin sjálv er úrslitið; at greiða hana hevði kravt royndir, sum eingin hevur gjørt.

Acetylkolin: tvey mál við mótsettari ávirkan

Fyri acetylkolin eru tvey úrslit, sum draga í hvør sína ætt, og júst tí mugu tey verða lýst hvør sær.

Øðrumegin tálmar metýlenblátt ensymunum, sum taka acetylkolin burtur. Acetylkolinesterasa úr reyðum blóðkyknum hjá kúm varð kappingarantað tálmað við umleið 0.57 mikromolar, ensym úr neytum við nær 0.42 mikromolar og esterasuvirkni í menniskjablóðplasma við nær 1.1 mikromolar. Butyrylkolinesterasa varð tálmað við umleið 0.4 til 5.3 mikromolar, alt eftir djóraslagi og kanningartilfari, sum tikið saman í yvirlitinum yvir ávirkanir hjá metýlenbláum í taugaskipanini. Tá burturtøkan gongur seinni, verður meira boðevni eftir í synapsuni, sama hugsan sum liggur aftan fyri fleiri góðkendar heilivágir móti Alzheimer.

Men ein treyt er knýtt at evnafrøðini. Oksideraði blái formurin tálmar ensyminum; reduseraði litloysi formurin ger tað ikki, og langar inkubatiónir, sum lata litevnið verða reduserað, vísa veikari tálming av hesi orsøk einari. Hvørt mátingarvirði fyri kolinesterasu hevur ein ósjónligan variabul við sær: hvussu nógv av litevninum framvegis var blátt, tá mált varð.

Hinumegin blokerar metýlenblátt alpha7-nikotinviðtakan, ein av móttakarunum, sum acetylkolin virkar á. Menniskja-alpha7-viðtakar, framleiddir í eggkyknum frá froskum, vórðu tálmaðir við einum IC50 nær 3.4 mikromolar gjøgnum ikki-kappingarantað, spenningsóheft mótvirkni, sum ikki broytti virkisstyrkin hjá agonistinum. Og 3 mikromolar beindi fyri synaptiskum svørum, sum kolin elvdi til í skivum úr hippocampus hjá rottum, sum kanningin av alpha7-viðtakanum lýsir. Við líknandi lágum mikromolarum styrkjum varðveitir litevnið sostatt bæði boðevnið og veikjar ein av viðtakarum tess. Samlaða ávirkanin á kolinergiska boðgeving kann ikki lesast úr øðrum úrslitinum einsamøllum. Henda óvissan er knýtt at víðari Alzheimer-rannsóknunum og skyldu umrøðuni av gransking í hugsunarevnum og sjúku, uttan at verða loyst her.

Samanberingin á einum stað

Tríggjar tíggjutalsstøddir skilja viðkvæmasta málið frá tí minst viðkvæma. Henda spjaðingin er greinin í einari talvu.

Røkka hesir styrkir heilanum?

Eitt tal úr einum royndarglasi sigur einki uttan eitt útsetingartal við síðuna av. Eftir ein bolus í æðr við nær 1.4 mg fyri hvørt kg eru miðalstyrkir í menniskjablóðplasma um 5 mikromolar lýstir, meðan ein 100 mg skamtur tikin um munnin gav styrkir í heilblóði nær 0.08 mikromolar í somu granskingarbókmentum. Kanningar av býti í rottum finna styrkir í heilanum umleið tíggju til tjúgu ferðir hægri enn styrkirnar í blóðrenslinum. Men hetta er samlað litevni í homogeniseraðum vevnaði, ikki frítt oksiderað litevni við eina synapsu, og binding at plasmaproteinum nær 94 prosent saman við býti inn í blóðkyknur ger fría partin minni.

Sæð í mun til talvuna er mynstrið stigvíst heldur enn tvíbýtt. Tálming av MAO-A liggur langt undir vanligum útsetingum eftir gjöf í æðr og er farmakologiskt hugsandi, tá litevnið verður givið soleiðis. Ávirkanir á kolinesterasu og alpha7 liggja í lága mikromolara bilinum, sum hægstu styrkirnir eftir gjöf í æðr røkka inn í, men sum vanligir skamtir tiknir um munnin kanska ikki røkka. GABA-A-IC50 á 31 mikromolar liggur oman fyri flestu hugsandi útsetingar í øllum kroppinum, og tað ger júst hesa blokeringina truplasta at vísa til hjá einum heilum menniskja. Hvør røð í hesi samanbering krevur sama fyrivarni: viðkomandi styrkurin er frítt, oksiderað litevni uttan fyri kyknurnar við málið, ein nøgd, sum eingin blóðroynd mátar beinleiðis.

Hvat ikki eigur at verða niðurstøðan

Eingin røð í talvuni staðfestir, at metýlenblátt á fyrisigandi hátt økir ella minkar nakað taugaboðevni hjá einum persóni. Ensymtálming í reinsaðum kanningartilfari, transportarablokering í einari kyknulinju og viðtakaramótvirkni í einari skivu eru hvør sær eitt stýrt stig burtur frá veruleikanum í synapsunum, og parturin um kolinergiska ávirkan vísir tvey sonn úrslit, sum tilsamans geva óvissu. Ábyrgdarfull nýtsla av hesi síðu er sum eitt kort yvir mál, sum víst er, at sameindin kann taka í, við bindistyrkinum ámerktum, so umrøðan av mekanismum verður hildin føst at tí, sum veruliga varð mált. Tá tað snýr seg um, hvussu hesi mál samvirka við ávístan heilivág, er vegleiðingin um samvirkan síðan, sum tekur sær av hesum, saman við meira høpi í farmakologisku grundreglunum og tilhoyrandi frágreiðingini um mekanismur.