Metýlenblátt og fitilivur: hvat royndarkanningarnar vístu

Fitilivur er eitt heiti fyri fleiri ymiskar trupulleikar. Hjá einum persóni er orsøkin áhaldandi stór nýtsla av alkoholi. Hjá einum øðrum er tað ov stór tilførsla av føðsluevnum saman við insulinmótstøðu og øktari tilførslu av fiti til livrina. Í mikroskopinum kann vanlig fitisavning síggjast í báðum førum, men undirliggjandi orsakirnar eru ymiskar. Hesin munurin avger, hvat ein roynd kann prógva.

Granskingarbókmentirnar um metýlenblátt og fitilivur eru fámentar, og allar kanningarnar av hesum spurninginum eru forkliniskar. Tríggjar kanningar við rottum og músum verða oftast endurgivnar, og tær vísa ikki allar somu leið. Ein kanning við etanoli í fóðrinum rættaði eina redox-broyting, men broytti ikki fitin í livrini. Ein kanning við fituríkum kosti minkaði fitin í livrini samstundis sum boðleiðir broyttust. Ein kanning við frískum djórum fann mótsett úrslit fyri lipidperoxidering í livur og nýrum. Saman vísa tær, hví trý úrslitsmát mugu haldast sundur: redox-broyting, virking av boðleiðum og fitisavning í vevnaði.

Trý úrslitsmát, sum lættliga verða blandað saman

Eitt redox-mát lýsir, hvussu elektronir verða handfarnar. Lutfallið millum NAD+ og NADH í livrini vísir, um umhvørvið í kyknunum er lutfalsliga oxiderað ella redukerað. Oxidering av etanoli umskapar NAD+ til NADH, so varandi alkoholnýtsla lækkar lutfallið. Eitt litievni, sum tekur ímóti elektronum, kann hækka tað aftur. Tað er evnafrøði, ikki prógv fyri minni goymdum fiti.

Eitt mát fyri boðleiðir lýsir stýring. SIRT1 er eitt NAD+-heft stýringarensým, sum broytir protein, ið hava týdning fyri virksemi í mitokondrium og handfaring av lipidi. AMPK virkar sum ein skynjari fyri lágt orkustøði, ið fremur oxidering av orkuevnum og tálmar lipidnýmynding, tá tað verður virkjað. Tá ein grein lýsir, at metýlenblátt virkjar SIRT1 í livrini, lýsir hon eina broyting í stýringini. Hon hevur tá enn ikki lýst eitt úrslit hjá sjúklingum.

Eitt vevnaðarfrøðiligt ella lívevnafrøðiligt mát lýsir sjálva livrina. Vanlig dømi eru innihald av triglyseridi fyri hvørt gram av vevnaði, Oil Red O-liting av neutralum fiti, meting við hematoxylini og eosini av ballonering og skaða og ALT-virksemi í plasma. Bert hesin triði bólkurin svarar spurninginum, um fitisavningin í livrini batnaði við metýlenbláum í tí royndini.

At halda hesar bólkar sundur forðar fyri vanligastu mistulkingini: eitt jaligt redox-úrslit ella eitt jaligt úrslit fyri boðleiðir er ikki tað sama sum minni fitilivur.

Etanollíkan: redox rættað, fiti óbroyttur

Greiðasta negativa úrslitið kemur frá eini kanning við langvarandi etanolfóðring av Wistar-kallrottum. Djórini fingu etanol sum part av flótandi kosti, við einum innihaldi, sum varð økt til 36 prosent av samlaðu orkuni. Samsvarandi kontrolldjór fingu somu nøgd av fóðri, men glukosu í staðin fyri orkuna úr etanoli. Ein etanolbólkur og ein kontrollbólkur fingu eisini metýlenblátt, 130 mg fyri hvønn litur av kosti, umleið 42 mg fyri hvørt kg um dagin, frá degi 5 til dag 30.

Redox-støðan varð mett út frá vanligum pørum av evnaskiftisevnum: laktat í mun til pyruvat fyri cytosolið og 3-hydroxybutyrat í mun til acetoacetat fyri mitokondriini. Tíðliga í fóðringini við høgum etanolskamti vístu etanolbólkarnir stórar broytingar. Lutfallið millum NAD+ og NADH lækkaði umleið 62 prosent í cytosolinum og umleið 71 prosent í mitokondriunum, og glycerol-3-fosfat hækkaði. Metýlenblátt vendi í stóran mun hesum broytingum og førdi glycerol-3-fosfat aftur nær kontrollvirðunum, uttan at broyta etanolinntøkuna, vektøkingina ella etanol í serum.

Fitin í livrini vísti eina aðra mynd. Á degi 12, áðrenn stórvegis fitisavning, var eingin munur á triglyseridi millum bólkarnar. Á degi 27 høvdu etanolbólkarnir stórar økingar í triglyseridi, sama um teir fingu metýlenblátt ella ikki. Á degi 30 var samlaða lipidinnihaldið økt umleið 89 prosent og triglyserid umleið 196 prosent hjá djórum, sum fingu etanol, og aftur hevði litievnið onga ávirkan. Fitisavningin kring miðjuna í livrarlobulunum sá eins út við og uttan viðgerð. Høvundarnir komu til ta niðurstøðu, at redox-broytingin, sum etanol elvir til, ikki er høvuðsorsøkin til fitilivur eftir langvarandi fóðring í hesum líkaninum. Her hjálpir tað at skilja, hvussu úrslit frá djórum og kyknum kunnu tulkast í mun til váða hjá menniskjum: ein mekanisma kann vera verulig uttan kortini at stýra úrslitinum.

Hetta er kanningin at vísa til, tá onkur heldur uppá, at ein og hvør rætting av redox-støðuni má beina burtur fitin í livrini. Í hesi royndini gjørdi hon tað ikki.

Evnaskiftislíkan: broyttar boðleiðir og minni fiti hjá músum

Ein onnur mynd kemur frá eini kanning við livrarkyknum og músum á fituríkum kosti, sum var bygd upp kring SIRT1 og AMPK. Í HepG2-kyknum, AML-12-kyknum og primerum livrarkyknum frá rottum hækkaði metýlenblátt lutfallið millum NAD+ og NADH, økti nøgdina av SIRT1-proteini, minkaði acetyleringina av stýringarevninum PGC-1alpha, økti innihaldið av mitokondriu-DNA og súrevnisnýtsluna og virkjaði AMPK við eftirfylgjandi økingum í CPT-1 og PPARalpha. Tá úttrykkið av SIRT1 varð niðurregulerað, hvarv AMPK-virkingin, og tað knýtir hesa ketuna at SIRT1 í hesum kyknuskipanum. Litievnið mótvirkaði eisini boðum um fitinýmynding frá LXR-agonistinum T0901317 og frá ávirkan av palmitati, harímillum øktum úttrykki av SREBP-1c, FAS og ACC.

Djóraparturin brúkti C57BL/6-kallmýs, sum fingu kost við 60 prosent fiti í 8 vikur. Seinastu 4 vikurnar fingu tær metýlenblátt um munnin fýra ferðir um vikuna, 3 ella 10 mg fyri hvørt kg um dagin. Viðgjørdu mýsnar vístu minni Oil Red O-liting, lægri triglyseridinnihald í livrini, minni ballonering og fitidegeneratión í vevnaðarkanningum og lægri ALT í plasma enn óviðgjørdar mýs á fituríkum kosti. Farmakokinetiski parturin av somu grein fann eitt lívtøki eftir inntøku um munnin nær 31 til 35 prosent, við næstan fullari upptøku úr tarminum, men umfatandi evnaskifti. Hægsta lutfallið millum innihald í vevnaði og plasma var í livrini, og tí er ein ávirkan á livrina í minsta lagi hugsandi út frá býtingini í kroppinum.

Hetta er eitt veruligt tekin um mótvirkan móti fitisavning í livrini, men tað hevur trong mørk. Tað er ein stutt roynd við músum, við 9 til 10 djórum í hvørjum bólki, einum kosti, tveimum skamtum og fýra vikna viðgerð. Hon kannar fitisavning orsakaða av evnaskifti og eyðkenni av fitilivrarbruna, ikki alkoholstengda sjúku. Hon kannar heldur ikki skorpulivur, afturgongd av fibrosu ella nakað úrslit hjá menniskjum. Leikluturin hjá mitokondriu- og redox-mátum í tulkingini av slíkum úrslitum er at vísa, at tey stuðla eini hypotesu, ikki at tey áseta ein skamt ella eina viðgerðarskipan.

Støðumynd av frískum vevnaði: sami skamtur, mótsett úrslit í gøgnum

Ein triðja kanning verður ofta tikin við í pástandir um livrina, har hon ikki hoyrir heima. Í eini 30 daga roynd við frískum Wistar-kvennrottum fingu fimm djór 1 mM metýlenblátt í drekkivatninum, og fimm vóru kontrolldjór. Superoxiddismutasa, katalasa og redukerað glutation broyttust ikki í livur ella nýrum. Lipidperoxidering øktist eitt sindur í livrini og minkaði í nýrunum. ALT og kreatinin í serum lækkaðu, meðan urea-køvievni í blóðinum var óbroytt.

Rætta tulkingin er, at ávirkanin er vevnaðarbundin hjá frískum djórum, ikki at talan er um sjúkuviðgerð. Sama útseting sá út til at vera veikt pro-oxidativ sambært einum markøri í livrini og veikt verjandi sambært sama markøri í nýrunum, meðan vanliga antioxidativa verjan var óbroytt. Við fimm djórum í hvørjum bólki og ongum sjúkulíkani ávarar henda greinin ímóti at kalla metýlenblátt eitt alment antioxidant fyri livrina. Hon vísir eisini, hví broytingar í livrarensýmum krevja eitt greitt sjúkusamanhang, áðrenn tær kunnu tulkast sum bati.

Samanbering av teimum trimum livrarroyndunum

Talvan ger høvuðsboðskapin sjónligan. Líknandi blátt litievni, ymisk lívfrøði. Etanolkanningin skilur millum jaligt redox-úrslit og vantandi minking av fiti. Kostkanningin knýtir broyttar boðleiðir og minking av fiti saman í einum líkani. Kanningin við frískum djórum vísir, at redox-markørar kunnu broytast í mótsettar ættir í ymiskum gøgnum.

Hví úrslitini ikki grundgeva fyri einum viðgerðarpástandi

Eingin av hesum kanningunum hevði fólk við fitilivur sum luttakarar. Skamtar, inngávuleiðir og tíðarbil eru ymisk millum greinarnar og kunnu ikki umroknast til eina viðgerðarskipan fyri menniskju við einfaldari skalering. Smáir bólkar, serliga trý djór fyri hvørt redox-mátitíðspunkt í etanolkanningini og fimm í hvørjum bólki í kanningini við frískum djórum, lata stóran óvissu vera eftir. Kyn, djórastovnur, kostsamanseting og nær viðgerðin byrjaði í mun til skaðan eru eisini ymisk. Og tey bæði sjúkulíkønini umboða ymiskar undirliggjandi orsakir, so tað jaliga kostúrslitið kann ikki bøta um tað negativa etanolúrslitið ella øvut.

Hjá øllum við staðfestari livrarsjúku er mest átrokandi at lesa um varsemi heldur enn viðgerð. Yvirlitið yvir varsemisreglur fyri metýlenblátt við nýra- og livrartrupulleikum greiðir frá, hví skert virksemi í gøgnum broytir trygdarspurningarnar, eisini tá ein djórakanning sær jalig út. Tak sjúkugreiningina, nýggj kanningarúrslit, nágreiniliga vøruna og inngávuleiðina og ein fullfíggjaðan heilivágslista við til ein lækna, og spyr, hvat próvtilfar stuðlar nýtsluni av júst teirri vøruni til júst tað endamálið hjá einum persóni við tí stigi av skerdum virksemi.

Niðurstøðan er, at metýlenblátt broytti redox-støðuna í livrini í einum etanollíkani uttan at minka goymda fitin, virkjaði SIRT1 og AMPK samstundis sum tað minkaði fitin í einum evnaskiftislíkani við músum og vísti gagnsbundnar redox-ávirkanir hjá frískum rottum. Hetta eru ábendingar til víðari gransking, ikki ein staðfest viðgerð fyri fitilivur.