Artikkel
Metüleensinine ja Alzheimeri tõbi: uuringutulemuste tõlgendamine
Kui otsida teavet metüleensinise ja Alzheimeri tõve kohta, leiab korraga kaks lugu. Ühe järgi aeglustas sajandivanune sinine värvaine mälukaotust. Teise järgi ebaõnnestusid jätku-uuringud. Mõlemad lood viitavad tegelikele teadusartiklitele. Segadus tekib sellest, et eri ühendeid käsitletakse ühe ravimina.
Need ei ole üks ravim. Varases uuringus katsetati oksüdeeritud metüültioniiniumkloriidi, tuttavat sinist ühendit. Kõigis hilisemates Alzheimeri tõve uuringutes katsetati stabiliseeritud redutseeritud vormi, leuko-metüültioniiniumi, mida nüüd nimetatakse hüdrometüültioniinmesülaadiks (HMTM). Kahe uuringuprogrammi vahel erinevad annused, imendumine ja isegi kontrollrühmad. Kui ühendeid selgelt eristada, muutub uuringute tulemuste pilt arusaadavaks ega toeta toidulisandite kasutamist.
Kaks ühendit
Pudelis olev metüleensinine on tavaliselt metüültioniiniumkloriid, lühendatult MTC. Selle aktiivne osa on oksüdeeritud metüültioniiniumioon MT+, elektrilaenguga sügavsinine molekul. Laeng tekitab soolestikus praktilise probleemi. Et MT+ saaks tõhusalt läbi sooleseina liikuda, tuleb see esmalt redutseerida neutraalseks värvituks leukovormiks. Selle redutseerimisetapi tõhusus varieerub ning suuremate annuste korral muutuvad MTC lahustumine ja imendumine annusest sõltuvalt piiratuks. See on üks põhjus, miks varases Alzheimeri tõve uuringuprogrammis tekkis ravimvormiga probleeme.
Järgmine ravim väldib seda etappi. LMTM, mille kood on ka TRx0237 ja mida nüüd üldiselt nimetatakse HMTM-iks, sisaldab redutseeritud molekuli otse stabiilse kristallilise mesülaatsoolana. Vaba redutseeritud metüültioniinium oksüdeerub õhu käes mõne minutiga tagasi siniseks, seega teeb just soolavorm sellest säilitatava ravimi, mitte pelgalt laboratoorse kurioosumi. Lühidalt: MTC on oksüdeeritud sinine eelravim, mille imendumine on ebaühtlane, LMTM/HMTM aga stabiliseeritud redutseeritud vorm, mis on loodud tagama prognoositavat ekspositsiooni. Ühe ühendi tõhususe kohta tehtud väited ei kehti automaatselt teise kohta ning kummagi tulemusi ei saa üle kanda käsimüügis olevatele värvainelahustele. Enne uuringupealkirjade lugemist tasub mõista oksüdeeritud ja redutseeritud vormide keemiat.
Ka uuritav toimemehhanism on kitsam, kui meediakajastus laseb arvata. Programm keskendub tau agregatsioonile ehk tau-valgu koondumisele filamentideks ja kämpudeks neuronite sees, mitte amüloidnaastudele. Seega uuritakse teistsugust võimalust kui amüloidivastaste antikehade puhul. Selle kõrval on olemas eraldi prekliinilised uuringud amüloidi eemaldamise radade kohta ning laiemad ülevaated mitokondritega seotud ja neuroprotektiivsetest hüpoteesidest, mida ei tohi pidada kliiniliseks tõestuseks.
Ühendid uuringute kaupa
See tabel tasub järjehoidjatesse lisada. Igas reas on kirjas täpne ühend, annused, tulemusnäitajad ja uuringutunnus, sest just nende üksikasjade puhul eksivad kokkuvõtted kõige sagedamini.
| Uuring (ühend) | Uuritud annused | Uuringutunnus | Esmased tulemusnäitajad | Randomiseeritud võrdluse tulemus |
|---|---|---|---|---|
| Rember, 2. faas (MTC, oksüdeeritud metüleensinine) | 69, 138, 228 mg/day MT-ekvivalendina võrreldes platseeboga, 24 nädalat | NCT00515333 | ADAS-cog 24. nädalal; teisesed näitajad ADCS-CGIC, MMSE ja SPECT-meetodil mõõdetud verevool | Üldist annuse-vastuse seost ei ilmnenud. Mõõduka haigusega alarühmas paranes tulemus annusega 138 mg/day platseeboga võrreldes 5.4 ADAS-cog punkti võrra (korrigeeritud p = 0.047); kerge haigusega patsientide seisund platseeborühmas peaaegu ei halvenenud, mistõttu võrdlust ei saanud teha; suurima annusega esines imendumisprobleeme |
| TRx237-015, 3. faas (LMTM) | 150, 250 mg/day võrreldes aktiivse kontrolliga 8 mg/day, 65 nädalat | NCT01689246 | Kaasesmased näitajad: ADAS-Cog ja ADCS-ADL muutus 65. nädalaks | Negatiivne. Suured annused ei andnud kummalgi skaalal sisuliselt paremat tulemust kui kontrollannus 8 mg/day |
| TRx237-005, 3. faas (LMTM) | 200 mg/day võrreldes aktiivse kontrolliga 8 mg/day, 78 nädalat | NCT01689233 | Kaasesmased näitajad: ADAS-cog11 ja ADCS-ADL23 78. nädalal | Randomiseeritud võrdluses negatiivne (halvenemine +6.41 võrreldes +6.27 ADAS-cog punktiga; toimetulek sarnane). Kasu ilmnes ainult mitterandomiseeritud monoteraapia alarühmaanalüüsides |
| Lucidity, 3. faas (HMTM 16 mg/day programm) | 16 mg/day, 8 mg/day ja minimaalse MTC-kogusega kontroll, 52 nädalat ning edasilükatud alustamise etapp kuni 104 nädalani | NCT03446001 | Kaasesmased näitajad: ADAS-cog11 ja ADCS-ADL23 52. nädalal | Kontrollrühmas saavutati ootamatult farmakoloogiliselt aktiivsed ravimitasemed, mistõttu ravimit ei saanud platseeboga üheselt võrrelda; avaldatud analüüsid tuginevad muutusele algtasemest, edasilükatud alustamisele ja biomarkerite võrdlustele |
Täismahus publikatsioonid: Remberi 2. faasi aruanne, esimene LMTM-i 3. faasi uuring, teise 3. faasi uuringu kohordianalüüs, ekspositsiooni-vastuse kordusanalüüs ja Lucidity uuringukavandi artikkel.
Iga tulemuse tõlgendamine uuringu kavandajate vaatenurgast
Vaatleme esmalt Remberit. Selles kasutati päris platseebot, mis on hea, kuid sinine värvaine teeb pimendamise keeruliseks. Uriini ja väljaheite värvimuutus võib paljastada, kes saab toimeainet, ning uurijad tunnistasid, et platseeborühmas see tunnus puudus. Nad eraldasid ohutuse ja tõhususe hindajad ning viitasid toetavatele piltdiagnostika andmetele, kuid teatav pimendamise murdumise risk jäi alles. Kui lisada sellele vaid alarühmas ilmnenud signaal ja suurima annuse ebaõnnestumine, on aus hinnang: huvipakkuv, kuid ebakindel. Seetõttu jätkati programmi uue ühendiga, mitte suurema MTC-uuringuga.
Kahes LMTM-i 3. faasi uuringus lahendati pimendamise küsimus teistmoodi ja tekitati uus probleem. Et ka kontrollrühmas uriini värvus muutuks, anti mõlemas uuringus kontrollrühmale päris LMTM-i annuses 8 mg/day. Kui 8 mg/day on juba iseenesest aktiivne, võrreldakse suure annuse ja kontrolli puhul kaht raviskeemi ning erinevuse puudumine ei võimalda eristada olukordi „mõlemad toimivad” ja „kumbki ei toimi”. Hilisemad monoteraapia ja vere ravimitasemete analüüsid toetavad seisukohta, et väike annus oli tõepoolest aktiivne, ning vananemist käsitlev ülevaatekirjandus arutleb selle tulemuste kliinikusse ülekandmise probleemi üle. Need analüüsid ei säilita aga randomiseerimise kaitset. See, kas patsient sai ainult LMTM-i või lisaks tavapäraseid Alzheimeri tõve ravimeid, sõltus tema varasemast raviskeemist, mitte juhuslikust määramisest. Seega võivad osa erinevusest selgitada erinevused ravimite määramises ja patsientide algses terviseseisundis. Ekspositsiooni-vastuse analüüs tugevdab bioloogilist põhjendust, kuid ei asenda puuduvat võrdlust inertse platseeboga.
Seejärel kordus sama muster Lucidity uuringus väiksemate annustega. Kontrollrühm sai kaks korda nädalas väikeseid MTC-annuseid, mis olid mõeldud üksnes uriini toonimiseks, kuid paljudel kontrollrühma osalejatel kujunesid farmakoloogiliselt olulised ravimitasemed. Sponsor teatas otse, et kavandatud võrdlust mitteaktiivse platseeboga ei olnud võimalik teha. Järgnevates aruannetes rõhutatakse biomarkerite ja edasilükatud alustamise võrdlusi, mis annavad teavet haiguse bioloogia kohta, kuid ei ole sama mis ette kavandatud uuringus platseeboga võrreldes saadud positiivne tulemus. Aastatel 2024 kuni 2025 oli ühend endiselt uurimisjärgus: Ühendkuningriigis oli esitatud müügiloa taotlus ja kinnitav biomarkerite artikkel oli alles eelretsenseerimisel.
Mida see tähendab lugejale, kes kaalub metüleensinise kasutamist
Sellest tuleneb kolm praktilist tähelepanekut.
Esiteks ei ole uuringuravimid sama mis toidulisand. HMTM on puhastatud, ühe vormina esinev farmatseutiline sool, mida praeguses programmis manustatakse annuses 8 kuni 16 mg/day. Pudelis metüleensinine on tavaliselt erineva puhtusastmega oksüdeeritud kloriid, mida doseeritakse tilgutiga ning mille imendumine ja lisandite profiil on teistsugused. Väikeste HMTM-annuste talutavus uuringutes ei ütle midagi pikaajalise omal käel värvainelahuste manustamise kohta.
Teiseks väärivad suurte annuste perioodil ilmnenud ohutussignaalid tõsist tähelepanu, kuigi praegused annused on väiksemad. Suures 3. faasi programmis esines kõhulahtisust ligikaudu igal neljandal suurt annust saanud patsiendil ning selgelt sagenesid ka iiveldus, oksendamine ja pakiline urineerimisvajadus. G6PD puudulikkusega inimesed jäeti uuringutest välja, sest metüültioniiniumravimid võivad selles rühmas põhjustada hemolüüsi. Koostoime serotonergiliste antidepressantidega on farmakoloogiliselt reaalne, sest metüleensinine on tugev pöörduv MAO-A inhibiitor, kuigi Alzheimeri tõve uuringutes registreeriti vaid mööduvaid sümptomeid üksikutel SSRI-de kasutajatel, mitte kinnitatud serotoniinisündroomi. Nende ravimite kooskasutamine vajab arsti järelevalvet; seda käsitletakse üksikasjalikumalt ohutuse ja koostoimete juhendis.
Kolmandaks peaksid ootused vastama tõendusmaterjali arengujärgule. Alarühmas ilmnenud signaal koos kahe negatiivse randomiseeritud võrdluse ja segavate teguritega kontrollrühmaga on uurimishüpotees, mitte ravisoovitus. Võimalusi kaaluvatele peredele pakub rohkem praktilist tuge teadmine, kuidas Alzheimeri tõve raviotsuseid tegelikult tehakse, kui ükskõik milline internetis leviv värvaine kasutamise skeem.
Põhijärelduse saab kokku võtta ühe lausega. Oksüdeeritud metüleensinine andis 2. faasis ühe ebakindla signaali, mida piirasid pimendamise ja imendumise probleemid; selle redutseeritud järglasel ebaõnnestusid kaks randomiseeritud annusevõrdlust ning väikese annuse programm ei ole veel andnud üheselt positiivset platseebokontrolliga tulemust. Tulevased publikatsioonid või regulatiivne hindamine võivad seda muuta. Seni kuulub metüleensinine Alzheimeri tõve puhul tõsiseltvõetava teaduse valdkonda, mis ei ole veel raviks saanud.