Hormesis glas methylen: esbonio cromliniau dos-ymateb

Mae un llygoden fawr yn cael 4 miligram y cilogram o las methylen ar ôl dysgu adnabod gwrthrych, a'r diwrnod wedyn mae'n ei gofio. Mae llygoden fawr arall yn cael 50, a phrin y mae'n troi ei holwyn redeg. Yr un moleciwl ydyw. Nid yw cyfeiriad yr effaith yr un fath. Bydd unrhyw un sydd wedi darllen mwy nag ychydig o bapurau ar las methylen wedi dod ar draws y gwrthdroad hwn, ac mae enw arno: hormesis, ymateb deuffasig lle mae amlygiadau isel ac uchel yn gwthio'r un mesur canlyniad i gyfeiriadau croes.

Dim ond os ydych yn gwybod beth mae'n ei addo, a beth nad yw'n ei addo, y mae'r enw'n ddefnyddiol. Mae'r erthygl hon yn mynd drwy bedair set ddata gyhoeddedig ar las methylen, pob un â'i mesur canlyniad, ei hystod crynodiadau a'i threfniant arbrofol ei hun, ac yn dangos pam mae cemeg y llifyn yn gwneud gwrthdroadau o'r fath yn gredadwy. Mae'n gorffen â'r rhybudd y mae'r data'n mynnu ei roi: disgrifiad o'r arbrawf hwnnw yw cromlin sy'n cyrraedd uchafbwynt mewn un arbrawf, nid dull o ddewis dos personol.

Mae enw ar y patrwm, ac mae ystyr yr enw'n gulach nag y mae'n swnio

Bathwyd y term hormesis yn 1943 gan Southam ac Ehrlich, a rhoddodd Calabrese a Baldwin ei ffurf feintiol fodern iddo: ymateb deuffasig addasol, a gynhyrchir yn uniongyrchol neu drwy iawndal ar ôl tarfu ar homeostasis. Sylwch ar yr hyn sydd ar goll o'r diffiniad hwnnw. Nid yw'r gair buddiol yn ymddangos. Mae hormesis yn dweud bod y gromlin yn newid cyfeiriad, dim mwy.

Mae'r siâp a welwch yn dibynnu ar ba fesur canlyniad sydd ar yr echelin fertigol. Pan fo'r mesur canlyniad yn swyddogaeth gadarnhaol megis gweithgarwch ensym, defnydd o ocsigen neu sgôr cof, mae ysgogiad ar ddos isel ac yna ataliad ar ddos uchel yn llunio U gwrthdro. Pan fo'r mesur canlyniad yn rhywbeth gwael, megis nifer yr achosion o glefyd, mae ataliad ar ddos isel ac yna gynnydd ar ddos uchel yn llunio J neu U. Yr un berthynas, ond cyfesuryn fertigol gwahanol. Mae'r rhan fwyaf o waith ar las methylen yn mesur swyddogaethau cadarnhaol, felly mae'r erthygl hon yn sôn am gromliniau U gwrthdro, gan gydnabod mai dewis wrth blotio yw llythyren yr wyddor.

Mae adolygiad 2008 a gasglodd ymatebion hormetig glas methylen yn rhoi darlun pendant o'r raddfa. Ar draws ymddygiad, ffisioleg a biocemeg, mae ymatebion yn y parth ysgogol yn cyrraedd tua 130 i 160 y cant o'r rheolydd, gyda chyfartaledd o tua 140, cyn disgyn yn ôl drwy lefel y rheolydd ac yna oddi tani wrth i'r dos barhau i godi. Crynodeb o lawer o arbrofion yw'r ystod honno, nid priodwedd y moleciwl. Mae gan bob cromlin isod ei huchafbwynt ei hun yn ei hunedau ei hun.

Pam y dylai'r moleciwl hwn yn benodol wrthdroi ei effaith

Nid rhoddwr electronau syml yw glas methylen. Mae'n gludydd gwennol cildroadwy. Mae'r ffurf las wedi'i hocsidio yn derbyn electronau, gan droi'n ffurf ddi-liw wedi'i rhydwytho, a gall y ffurf wedi'i rhydwytho drosglwyddo'r electronau hynny ymhellach ar hyd y llwybr. Disgrifir y ras gyfnewid electronau y tu ôl i'r cromliniau hyn yn yr esboniad o sut mae glas methylen yn symud electronau, a'r cludydd gwennol yw'r stori gyfan yma.

Ar grynodiadau isel, mae'r cylchu hwnnw'n cynnig llwybr amgen i resbiradaeth. Gellir ocsidio'r llifyn wedi'i rhydwytho wrth ocsidas cytocrom, ensym olaf y gadwyn cludo electronau, gan gynyddu ei gyfradd trosiant ynghyd â'r defnydd o ocsigen a'r gallu resbiradol. Ar grynodiadau uwch, mae'r un gemeg sy'n awchu am electronau yn dechrau cystadlu â'r gadwyn arferol yn hytrach na'i chynorthwyo: gan ddargyfeirio electronau o'u llwybr arferol, defnyddio ocsigen yn uniongyrchol, a chynhyrchu rhywogaethau ocsigen adweithiol yn hytrach nag egni defnyddiol. Cludydd gwennol catalytig bach, mwy o fflwcs; derbynnydd cystadleuol gormodol, llai. Mae'r gemeg yn gwneud newid cyfeiriad yn gredadwy, er nad yw'n gwarantu dim ynghylch ble y bydd unrhyw fesur canlyniad penodol yn cyrraedd ei uchafbwynt.

Daw tystiolaeth annibynnol o'r ddibyniaeth ar grynodiad o gelloedd heb unrhyw fitocondria o gwbl. Yn arbrofion erythrocytau 1976, ysgogodd crynodiad isel o 1 micromolar y llwybr osgoi monoffosffad hecsos drwy lwybr a oedd yn dibynnu'n gryf ar ocsihemoglobin, tra nad oedd presenoldeb ocsihemoglobin yn gwneud fawr o wahaniaeth ar grynodiad ganwaith uwch o 0.1 millimolar, a chynhyrchwyd hydrogen perocsid yn ôl pob un o'r tri phrawf a ddefnyddiwyd. Yr un llifyn, dau fecanwaith, wedi'u gwahanu gan grynodiad. Ni all celloedd coch resbiradu, felly nid cromlin fitocondriaidd yw hon, ond mae'n dangos bod cemeg rhydocs y llifyn yn newid ei natur wrth i'r crynodiad godi, sef yn union yr hyn y mae'r esboniad mitocondriaidd yn ei ofyn.

Pedair cromlin, pedwar trefniant

Mae'r ffigur isod yn ail-lunio'r pedair set ddata ochr yn ochr. Mae pob panel yn cadw ei echelinau a'i amodau ei hun, oherwydd eu gosod dros ei gilydd ar un raddfa fyddai'r celwydd cyntaf y gallai'r erthygl hon ei ddweud. Llun sgematig ydyw; mae'r union werthoedd ac amodau yn y testun.

Panel A: ocsidas cytocrom mewn homogenad ymennydd llygoden fawr. Daw'r gromlin fitocondriaidd gliriaf yn ail-law, wedi'i phlotio yn yr adolygiad o ddata homogenad ymennydd llygod mawr: tua 138 y cant o weithgarwch y rheolydd ar 0.5 micromolar, yn ôl i lefel y rheolydd ger 5 micromolar, ac islaw'r waelodlin ger 10 micromolar, lle mae'r awduron yn awgrymu bod y llifyn yn tynnu electronau oddi wrth gymhlygion arferol y gadwyn. Homogenad, micromolar, prawf sbectroffotometrig. Y frawddeg honno yw'r cyd-destun cyfan, ac nid yw'r gromlin yn golygu dim y tu allan iddo.

Panel B: cof llygod mawr a rhedeg ar olwyn. Yn yr astudiaeth o gof llygod mawr, profwyd effeithiau pigiadau unigol a roddwyd ar ôl hyfforddiant 24 awr yn ddiweddarach. Nid oedd dosau o 1 i 10 miligram y cilogram yn gadael unrhyw wahaniaeth canfyddadwy mewn symudedd na bwydo o gymharu â halwynog, tra bod 50 i 100 miligram y cilogram yn lleihau rhedeg ar olwyn yn sylweddol (canolrif o 35 o gymharu â 279 tro), ac achosodd y dos uchaf godi'r blew, symudiadau heb eu cydlynu ac un farwolaeth. Gwnaeth y dos o 4 miligram y cilogram wella ymgynefino ac adnabod gwrthrychau: treuliodd llygod mawr a gafodd y driniaeth bron 10 eiliad yn fwy wrth y gwrthrych newydd. Cynyddodd defnydd yr ymennydd o ocsigen mewn homogenad a amlygwyd i grynodiadau micromolar isel o lifyn wedi'i rhydwytho ac mewn ymennydd a gymerwyd 24 awr ar ôl rhoi 1 miligram y cilogram in vivo. Sylwch ar y gwahaniad: defnyddiodd yr arbrawf ymddygiadol ddosau systemig ar ôl hyfforddiant, a defnyddiodd yr arbrawf ar ddefnydd o ocsigen grynodiadau mewn homogenad ynghyd ag un dos in vivo; dau arbrawf ydynt, nid un gromlin.

Panel C: drysfa siâp T i bysgod sebra. Yn yr astudiaeth pysgod sebra, trochwyd pysgod wedi'u hyfforddi am 12 awr ar ôl hyfforddiant mewn crynodiadau baddon enwol o 0.1, 0.5, 5.0 neu 10.0 micromolar, o gymharu â rheolydd llifyn bwyd glas. Y grŵp 0.5 micromolar a berfformiodd orau, roedd y grŵp 5.0 yn cyfateb i'r rheolydd, a pherfformiodd y grŵp 10.0 yn waeth na'r grwpiau dos is. Mae dau rybudd yn cyd-fynd â'r panel. Nid yw crynodiad micromolar mewn baddon yr un peth â chrynodiad micromolar mewn gwaed neu ymennydd; mae dosbarthiad a chronni yn digwydd rhwng dŵr y tanc a'r meinwe. Ac mae'r ystadegau'n wannach nag y mae'r siâp yn ei awgrymu: roedd y dos uchel yn wahanol i'r grwpiau dos is, ac ni adroddwyd unrhyw wahaniaethau arwyddocaol eraill rhwng grwpiau. Mae'r gromlin yn un go iawn ond bras.

Panel D: llwybr osgoi'r erythrocytau. Cymharodd Metz a'i gydweithwyr 1 micromolar â 0.1 millimolar mewn celloedd coch dynol o dan aer, carbon monocsid, a chymysgedd a oedd yn rhoi cyfran bron gyfan o garbocsihemoglobin ar bwysedd ocsigen ffisiolegol. Cwympodd yr ysgogiad dos isel heb ocsihemoglobin; prin yr effeithiwyd ar yr ysgogiad dos uchel. Dim ond ar y dos uchel yr ymddangosodd perocsid. Mae'r panel hwn yn perthyn wrth ochr y lleill fel cemeg, nid fel pedwerydd pwynt ar ryw brif gromlin: dim mitocondria, bwlch canwaith mewn crynodiad, cymysgeddau nwy wedi'u haddasu.

Pam nad yw'r uchafbwyntiau'n cyd-fynd, a pham na ddylent

Mae'r pedwar uchafbwynt ar 0.5 micromolar mewn homogenad, 4 miligram y cilogram wedi'i chwistrellu ar ôl hyfforddiant, 0.5 micromolar mewn dŵr tanc, a phâr isel ac uchel ganwaith ar wahân mewn celloedd coch. Camgymeriad categori yw trin unrhyw ddau fel yr un rhif. Mae gan bob mesur canlyniad ei gromlin ei hun: nid oes rhaid i'r lefel orau ar gyfer cof gyfateb i'r lefel orau ar gyfer gweithgarwch ocsidas, defnydd o ocsigen, symudedd neu gynhyrchu perocsid. Mae pob uned crynodiad yn golygu rhywbeth gwahanol: mae crynodiad micromolar mewn homogenad, crynodiad micromolar enwol mewn baddon, miligramau systemig y cilogram, a chrynodiadau mewn plasma, ymennydd a mitocondria yn feintiau gwahanol, ac mae tuedd glas methylen i gronni mewn mitocondria ac ymennydd yn eu cadw ar wahân. Mae pob model yn ychwanegu ei ffarmacocineteg ei hun: mae'r rhywogaeth, y llwybr rhoi a'r amseriad yn pennu pa feinwe sy'n dod i gysylltiad â faint o lifyn ac am ba hyd.

Dyma hefyd lle mae rôl dos a llwybr rhoi yn niogelwch glas methylen yn bwysig, gan fod effeithiau dos uchel yn y papurau hyn, sef atal symud, symudiadau heb eu cydlynu, un llygoden fawr farw, a chynhyrchu perocsid, yn arwyddion gwenwyndra yn eu trefniadau eu hunain, nid yn ffiniau diogelwch i unrhyw un arall. A dylai unrhyw un sy'n cael ei demtio i drosi 4 miligram y cilogram mewn llygoden fawr yn drefn ddosio i bobl ddarllen yn gyntaf sut mae canfyddiadau mewn anifeiliaid yn ymwneud â thystiolaeth mewn pobl: nid yw trosi syml ar sail miligramau y cilogram rhwng rhywogaethau yn ddigonol.

Y camgymeriad i'w osgoi

Mae'r U gwrthdro yn ddeniadol oherwydd ei fod yn edrych fel deial dosio â'r lefel ddelfrydol wedi'i nodi arno. Nid felly y mae. Mae hormesis yn disgrifio'r hyn a ddigwyddodd i un mesur canlyniad mewn un trefniant. Rhowch bedwar disgrifiad o'r fath at ei gilydd a chewch bedwar uchafbwynt mewn pedair system unedau, sef y gwrthwyneb i ddeial. Cymharu a rhybuddio yw'r defnydd gonest o'r cromliniau hyn: disgwyliwch i effeithiau wrthdroi gyda chrynodiad, disgwyliwch i bob mesur canlyniad wrthdroi ar ei bwynt ei hun, a pheidiwch ag ymddiried mewn unrhyw honiad sy'n benthyg uchafbwynt un arbrawf i gyfiawnhau dos mewn rhywogaeth, llwybr rhoi, meinwe neu ddiben gwahanol. Y gwahaniaeth rhwng patrymau arbrofol a phenderfyniadau dosio personol yw pwynt yr erthygl gyfan hon, ac mae'n cael ei ddatgan unwaith eto rhag iddo gael ei fethu.

Sut i ddarllen y papur dos-ymateb nesaf

Mae pedwar cwestiwn yn berthnasol i bron bob cromlin glas methylen y dewch ar ei thraws. Pa fesur canlyniad sydd ar yr echelin fertigol, ac a fyddai ei wrthdroad yn llunio U neu J. Pa grynodiad y mae'r echelin lorweddol yn ei adrodd mewn gwirionedd: baddon enwol, homogenad, plasma, amcangyfrif yn yr ymennydd, neu ddos systemig a roddwyd. Pa fodel ac amseriad a'i cynhyrchodd: homogenad, meithriniad celloedd gyda'r goleuadau ymlaen neu i ffwrdd, anifeiliaid wedi'u hyfforddi a gafodd ddos cyn neu ar ôl hyfforddiant, ac a brofwyd pryd. A beth oedd y rheolydd: halwynog, llifyn bwyd glas, cyfrwng cludo, ac a yw ystadegau'r papur yn cefnogi pob honiad sy'n cymharu parau neu'r siâp cyffredinol yn unig. Mae papur sy'n ateb y pedwar yn werth eich amser. Mae un sy'n adrodd uchafbwynt hebddynt wedi rhoi rhif i chi heb gyfeiriad.