மெத்திலீன் ப்ளூ பக்கவாத ஆராய்ச்சி: திடீர் இரத்தவழங்கல் குறைவு எதிர் நீடித்த குறைந்த இரத்தப் பாய்வு

அடைபட்ட தமனி, ஊட்டச்சத்து மறுக்கப்பட்ட வளர்ப்புச் செல்கள், கழுத்துத் தமனிகள் குறுகியுள்ள எலி ஆகியவை ஒரே பரிசோதனையின் மூன்று வடிவங்களாகத் தோன்றலாம். ஆனால் அவை அப்படியல்ல. ஒவ்வொன்றும் வெவ்வேறு கேள்வியை எழுப்புகிறது; ஒவ்வொன்றிலும் மெத்திலீன் ப்ளூ வெவ்வேறு பதிலை அளிக்கிறது. அவற்றை ஒன்றாகக் குழப்பினால், ஆய்வு இலக்கியம் முரண்படுவதாகத் தெரியும். அவற்றைப் பிரித்துப் பார்த்தால், பெரும்பாலும் வழங்கப்படும் நேரத்தைச் சார்ந்த ஒரு தெளிவான போக்கு தெரிகிறது.

அந்த வேறுபாட்டைத் தெளிவுபடுத்துவதே இந்த மதிப்பாய்வின் நோக்கம். மூன்று மாதிரிகள்: திடீரென ஏற்படும் குறிப்பிட்ட மூளைப்பகுதியைப் பாதிக்கும் பக்கவாதம், வளர்ப்புச் செல்களில் ஆக்சிஜன்-குளுக்கோஸை விலக்கிப் பின்னர் மீண்டும் ஆக்சிஜன் வழங்குதல், பல வாரங்கள் நீடிக்கும் மூளையின் குறைந்த இரத்தப் பாய்வு. இவற்றை இணைப்பதாக முன்மொழியப்படும் செயல்முறை மைட்டோகாண்ட்ரியாவைச் சார்ந்தது. ஆனால் வளர்சிதைமாற்றச் சூழல் வேறுபடுவதால் விளைவுகளும் வேறுபடுகின்றன.

மூன்று மாதிரிகளும் வெவ்வேறு கேள்விகளுக்குப் பதிலளிக்கின்றன

எலிகளில் குறிப்பிட்ட மூளைப்பகுதியைப் பாதிக்கும் திடீர் பக்கவாதம் பொதுவாக நடு மூளைத் தமனியை அடைப்பதன் மூலம் உருவாக்கப்படுகிறது; இதன் சுருக்கம் MCAO. இரத்த உறைவைப் போன்ற இந்த அடைப்பு, இரத்தவழங்கல் குறைவால் பாதிக்கப்பட்ட ஒரு மையப்பகுதியை உருவாக்குகிறது. அதைச் சுற்றி பெனம்ப்ரா எனப்படும் பகுதி இருக்கும்; அந்தத் திசு ஆபத்தில் இருந்தாலும் இரத்தப் பாய்வு மீண்டால் காப்பாற்றப்படக்கூடியது. இங்கு கேள்வி என்னவென்றால், ஓர் இடையீடு திசு இறப்புப் பகுதியின் விரிவை மெதுவாக்குகிறதா அல்லது இரத்தப் பாய்வு மீளும் காலத்தில் செயல்பாட்டைப் பாதுகாக்கிறதா என்பதுதான்.

OGD எனச் சுருக்கப்படும் ஆக்சிஜன்-குளுக்கோஸ் விலக்கம், இதற்கு நேர்மாறான அளவில் செயல்படுகிறது. வளர்க்கப்பட்ட மூளைச் செல்கள், குளுக்கோஸ் இல்லாமல், ஆக்சிஜன் கிட்டத்தட்ட பூஜ்ஜியமாக உள்ள சூழலில் வைக்கப்படுகின்றன; பின்னர் இயல்பான வளர்ப்பு ஊடகத்திற்குத் திருப்பப்படுகின்றன. இதில் இரத்த உறைவு இல்லை, மாற்றுப் பாதை இரத்தச் சுழற்சி இல்லை, இரத்த அழுத்தம் இல்லை, நோய் எதிர்ப்பு அமைப்பும் இல்லை. கேள்வி முற்றிலும் செல்களைச் சார்ந்தது: வளர்சிதைமாற்றத்திற்குத் தேவையான மூலப்பொருட்கள் மறைந்து, பின்னர் மீண்டும் கிடைக்கும்போது செல் சுவாசம், ATP, உயிர்வாழ்வு ஆகியவற்றுக்கு என்ன நிகழ்கிறது?

மூளையின் நீடித்த குறைந்த இரத்தப் பாய்வு மாதிரியில், எலிகளின் இருபுற கரோட்டிட் தமனிகளும் நிரந்தரமாக அடைக்கப்படுகின்றன; இது 2VO மாதிரி எனப்படுகிறது. முன்மூளைக்கான இரத்தப் பாய்வு குறைந்து, பல வாரங்கள் குறைவாகவே இருக்கும். திடீரென ஏற்படும் குறிப்பிட்ட பகுதியின் திசு இறப்போ, அவசரமாக இரத்தப் பாய்வை மீட்டெடுப்பதோ இதில் இல்லை. நீண்டகாலக் குறைந்த இரத்தப் பாய்வின்போது, பல வாரங்கள் அளிக்கப்படும் வளர்சிதைமாற்ற ஆதரவு இரத்த நாளங்கள், மைட்டோகாண்ட்ரியா, நினைவாற்றல் ஆகியவற்றைப் பாதுகாக்கிறதா என்பதே கேள்வி.

எனவே, 2VO மாதிரியில் ஒரு மாதச் சிகிச்சைக்குப் பிறகு நினைவாற்றல் மேம்படுவது, அவசர இரத்த உறைவு அகற்றுச் சிகிச்சையின்போது மனித மூளையைக் காப்பாற்றுவது பற்றி நேரடியாக எதையும் கூறாது. பெரும்பாலான நம்பிக்கையூட்டும் சுருக்கங்கள் இந்த வேறுபாட்டைத் தவிர்ப்பதால், இதை உணர்வது முக்கியம்.

திடீர் பக்கவாதம்: இரத்தப் பாய்வு மீளும்போது பாதுகாப்பு; அது மீளாதபோது தாமதம்

திடீர் பக்கவாதத்தில் கிடைத்த மிகத் தெளிவான முடிவு, தற்காலிக MCAO-க்குப் பிறகு இரத்தப் பாய்வு மீட்டெடுக்கப்பட்ட ஆய்விலிருந்து வருகிறது. எலிகளில் 60 நிமிடங்கள் தமனி அடைப்பு ஏற்படுத்தப்பட்டது. பின்னர் இரத்தப் பாய்வு மீளத் தொடங்கியபோது குறைந்த அளவு மெத்திலீன் ப்ளூ நரம்புவழியாக வழங்கப்பட்டது; மேலும் 3 மணிநேரத்திலும் 2-ஆம் நாளிலும் அளவுகள் வழங்கப்பட்டன. மருந்தைக் கொண்டு செல்லும் திரவம் மட்டும் வழங்கப்பட்ட குழுவில் பாதிப்புப் பகுதி 2-ஆம் நாளுக்குள் சுமார் 19 சதவீதம் வளர்ந்ததாக MRI காட்டியது. சிகிச்சை பெற்ற குழுவில் அது சுமார் 17 சதவீதம் சுருங்கியது; இறுதித் திசு இறப்புப் பகுதிகள் தோராயமாக 30 சதவீதம் சிறியதாக இருந்தன, மேலும் 2 மற்றும் 7-ஆம் நாட்களில் நரம்பியல் மதிப்பெண்கள் சிறப்பாக இருந்தன. படமெடுப்பில் மையப்பகுதி மற்றும் பெனம்ப்ரா திசு ஆகிய இரண்டின் உயிர்வாழ்வும் மேம்பட்டது. விரிவான நரம்புப் பாதுகாப்பு ஆய்வு இலக்கியம், இரத்தப் பாய்வு மீளும் நேரத்தில் கிடைக்கும் இந்தப் பாதுகாப்பை, மூளை முழுவதுமான இரத்தவழங்கல் குறைவு மற்றும் காயம் குறித்த கண்டுபிடிப்புகளுடன் இணைத்துப் பார்க்கிறது.

தமனி தொடர்ந்து அடைபட்டிருக்கும்போது நிலை மாறுகிறது. நிரந்தர MCAO பரிசோதனையில், இரத்தவழங்கல் குறைவு நீடிக்கும்போது கொடுக்கப்பட்ட மெத்திலீன் ப்ளூ, நீர் மூலக்கூறு பரவல் படமெடுப்பில் தெரியும் பாதிப்புப் பகுதியின் விரிவை மெதுவாக்கியது. மேலும், உள்ளூர் இரத்தப் பாய்வு சற்றே மேம்பட்ட நிலையில், இரத்தப் பாய்வு மற்றும் நீர் மூலக்கூறு பரவல் படமெடுப்புகளுக்கிடையிலான பொருந்தாமையைச் சிறிது நேரம் நீட்டித்தது. ஆனால் 24 மணிநேரத்தில் இறுதித் திசு இறப்புப் பகுதியின் அளவில் குறிப்பிடத்தக்க வேறுபாடு இல்லை. ஆபத்தில் இருந்த திசு இறந்த திசுவாக மாறுவதை இது தாமதப்படுத்தியது; இரத்த நாளத்தை மீண்டும் திறப்பதற்கு மாற்றாக அமையவில்லை.

திடீர் பக்கவாதம் குறித்த மூன்றாவது ஆய்வு, செயல்முறை மற்றும் அளவு தொடர்பான நுணுக்கங்களைச் சேர்க்கிறது. அடைப்பு ஏற்பட்ட உடனேயே வயிற்றறைக்குள் ஒருமுறை வழங்கப்பட்ட அளவுகளில், 1 அல்லது 10 mg/kg அளவைவிட இடைநிலை அளவான 5 mg/kg-இல் திசு இறப்புப் பகுதி மிக அதிகமாக, சுமார் 50 சதவீதம், குறைந்தது. உணர்வு-இயக்க மதிப்பெண்களும் சிறப்பாக இருந்தன. இதை மைட்டோகாண்ட்ரியாவின் அமைப்பு பாதுகாக்கப்பட்டதுடனும், சேதமடைந்த மைட்டோகாண்ட்ரியாவைத் தேர்ந்தெடுத்து அகற்றும் மைட்டோஃபேஜி அதிகரித்ததுடனும் ஆய்வாளர்கள் தொடர்புபடுத்தினர். எனவே அளவு, வழங்கும் வழி, கால அட்டவணை ஆகியவை முக்கியம்; எலிகளுக்கான mg/kg மதிப்புகள் மனிதப் பக்கவாதத்திற்கான மருந்தளவுகள் அல்ல.

செல் வளர்ப்பு: ஒரே மருந்து வழங்கப்படும் நேரத்தைப் பொறுத்து உதவவோ தீங்கு செய்யவோ முடியும்

ஆஸ்ட்ரோசைட் பரிசோதனை மிகவும் விளக்கமளிப்பதாகவும், மிக அதிகமாகத் தவறாக மேற்கோள் காட்டப்படுவதாகவும் உள்ளது. எலிகளின் பெருமூளைப் புறணியிலிருந்து நேரடியாகப் பெறப்பட்ட ஆஸ்ட்ரோசைட்கள், குளுக்கோஸ், பைருவேட், சீரம் இல்லாத ஊடகத்தில் 0.1 சதவீத ஆக்சிஜனுடன் 6 மணிநேரம் கடுமையான விலக்கத்திற்கு உட்படுத்தப்பட்டன. பின்னர் மூலப்பொருட்கள் மீண்டும் வழங்கப்பட்டு, 24 மணிநேரம் ஆக்சிஜனும் மீண்டும் வழங்கப்பட்டது. சுமார் பாதி செல்கள் இறந்தன; இதனால் விளைவு மேம்படுகிறதா அல்லது மோசமடைகிறதா என்ற இரு திசைகளையும் இந்தச் சோதனையால் காட்ட முடிந்தது.

விலக்கக் கட்டத்தின்போது மெத்திலீன் ப்ளூ இருந்தால், உயிர்வாழ்வு மேம்படாமல் மோசமடைந்தது. அதற்குப் பதிலாக ஆக்சிஜன் மீண்டும் வழங்கப்படும் நேரத்தில் அது சேர்க்கப்பட்டபோது, குறைந்த மைக்ரோமோலார் செறிவுகள் செல்களின் உயிர்த்திறனை மேம்படுத்தி, ஆக்சிஜன் நுகர்வு, குளுக்கோஸ் உட்கொள்ளல், ATP உற்பத்தி ஆகியவற்றை அதிகரித்தன. இயல்பான சூழலில் இதே செறிவுகள் குளுக்கோஸ் உட்கொள்ளலை 0.1 மைக்ரோமோலாரில் தோராயமாக 89 சதவீதமும், 1 மைக்ரோமோலாரில் சுமார் 200 சதவீதமும் அதிகரித்தன. பாதிப்புக்குப் பிறகு கிளைக்கோஜனும் ஹெக்சோகினேஸ் செயல்பாடும் பாதுகாக்கப்பட்டன; சூப்பராக்சைடு அதிகரிப்பு அளவீட்டில் கண்டறியப்படவில்லை.

மாற்று மின்பிறப்பாக்கியுடன் ஒப்பிட்டால் இந்தச் செயல்முறையை எளிதாகப் புரிந்துகொள்ளலாம். மெத்திலீன் ப்ளூ, ஒடுக்க வினைக்கான எலக்ட்ரான் சமமானவற்றை ஏற்று, அவற்றை சைட்டோக்ரோம் c மற்றும் காம்ப்ளெக்ஸ் IV நோக்கிக் கடத்தும் மாற்று எலக்ட்ரான் கடத்தியாகச் செயல்படுகிறது. இது எலக்ட்ரான் ஓட்டத்தையும் ATP உருவாக்கத்தையும் ஆதரிப்பதுடன், சங்கிலியின் முந்தைய நிலைகளில் எலக்ட்ரான் கசிவைக் குறைக்கிறது. கடுமையான விலக்கத்தின்போது இந்தத் தூண்டுதல் பாதகமாகிறது. ஏனெனில் ஆக்சிஜனும் குளுக்கோஸும் கிட்டத்தட்ட இல்லாதபோது இது வளர்சிதைமாற்றத் தேவையை உயர்த்துகிறது; இதனால் கடைசியாக இருக்கும் கையிருப்புகள் வேகமாகத் தீரக்கூடும். மூலப்பொருட்கள் மீண்டும் கிடைத்த பிறகு, இதே பண்பு சாதகமாகிறது. ஏனெனில் சேதமடைந்த மைட்டோகாண்ட்ரியா மீண்டும் கிடைக்கும் ஆக்சிஜனையும் குளுக்கோஸையும் திறம்படப் பயன்படுத்த இது உதவுகிறது. அதனால்தான் மைட்டோகாண்ட்ரியாவின் எலக்ட்ரான் பரிமாற்றம் குறித்த விளக்கங்களில் உள்ள கண்டுபிடிப்புகளுடன், விலக்கம் நிகழ்ந்த சூழலையும் சேர்த்துப் புரிந்துகொள்ள வேண்டும்.

ஒரு எச்சரிக்கை: இந்த நேரம் சார்ந்த விதி, அந்த ஆஸ்ட்ரோசைட் பரிசோதனை அமைப்பிற்குரியது. வேறு செல் வகை, குறைவான விலக்கம், குறைந்த செறிவு ஆகியவற்றைப் பயன்படுத்திய தொடர்புடைய மற்றொரு செல் ஆய்வில், விலக்கத்தின்போதே மெத்திலீன் ப்ளூ வழங்கப்பட்டாலும் பாதுகாப்பு காணப்பட்டது. செல் வகை, எஞ்சியுள்ள ஆக்சிஜன், செறிவு, பரிசோதனை நடைமுறை ஆகியவையே விளைவு சாதகமா அல்லது பாதகமா என்பதைத் தீர்மானிக்கின்றன.

திடீர் MCAO, ஆஸ்ட்ரோசைட்களில் ஆக்சிஜன்-குளுக்கோஸ் விலக்கம், நீடித்த 2VO குறைந்த இரத்தப் பாய்வு ஆகியவற்றை ஒப்பிடும் மாதிரி மற்றும் நேர விளக்கப்படம்; ஒவ்வொரு வரிசையிலும் மெத்திலீன் ப்ளூ வழங்கப்படும் நேரமும் நரம்பியல், இரத்தப் பாய்வு, வளர்சிதைமாற்ற விளைவுகளும் காட்டப்பட்டுள்ளன.

நீடித்த குறைந்த இரத்தப் பாய்வு: பல வாரங்களில் நினைவாற்றல், சைட்டோக்ரோம் ஆக்சிடேஸ், இரத்த நாளங்கள்

நீடித்த பாதிப்பு குறித்த பரிசோதனைகளில், ஒரே அவசரப் பெருமளவு மருந்தளிப்புக்கு மாறாக, பல வாரங்கள் தினமும் குறைந்த அளவு சிகிச்சை பயன்படுத்தப்பட்டது. முதல் ஆய்வில், நிரந்தர கரோட்டிட் தமனி அடைப்புள்ள எலிகளுக்கு ஒரு மாதம் தினமும் 4 mg/kg வழங்கப்பட்டது. உடனடி செயல்திறனைவிட நினைவுப் பதிப்பை உறுதிப்படுத்துவதை இலக்காகக் கொண்டு, ஒவ்வொரு நாளின் பயிற்சி அமர்வுக்குப் பிறகும் அது வழங்கப்பட்டது. தமனி அடைக்கப்பட்ட விலங்குகள் காட்சிகளை வேறுபடுத்தும் பணிகளை மெதுவாகக் கற்றன; கடினமான நினைவாற்றல் சோதனையிலும் மோசமாகச் செயல்பட்டன. ஆனால் நீந்தும் திறன், இயக்கச் செயல்பாடு, மணத்தை அடையாளம் காணுதல் ஆகியவை பாதிக்கப்படவில்லை. தினசரி சிகிச்சை, பொதுவான இயக்க நடத்தையை மாற்றாமல் கற்றல் மற்றும் நினைவாற்றல் குறைபாடுகளைக் குறைத்தது.

தொடராய்வு ஒன்று, அதே ஒரு மாதச் சிகிச்சை முறைக்குப் பிறகு 44 மூளைப்பகுதிகளில் சைட்டோக்ரோம் ஆக்சிடேஸின் செயல்பாட்டை வரைபடமிட்டது; இது மைட்டோகாண்ட்ரியாவின் காம்ப்ளெக்ஸ் IV ஆகும். தமனி அடைப்பு, பார்வைப் புறணி, முன்நெற்றிப் புறணி, பெரிரைனல் புறணி, ஹிப்போகாம்பஸ், அமிக்டாலா ஆகியவற்றில் நொதிச் செயல்பாட்டைக் குறைத்தது. மேலும் பார்வைப் புறணிக்கும் ஹிப்போகாம்பஸுக்கும் இடையிலான ஒருங்கிணைந்த செயல்பாட்டைப் பலவீனப்படுத்தியது. சிகிச்சை பகுதிவாரியான நொதிச் செயல்பாட்டைப் பாதுகாத்து, பகுதிகளுக்கிடையிலான அந்த வளர்சிதைமாற்றத் தொடர்புகளை வலுப்படுத்தியது; பாதுகாக்கப்பட்ட செயல்பாடு சிறந்த பணிச் செயல்திறனுடன் தொடர்புடையதாக இருந்தது. இந்தத் தொடர்புகள் ஒருங்கிணைந்த வளர்சிதைமாற்ற நொதிச் செயல்பாட்டை விவரிக்கின்றன; மனித மூளையின் செயல்பாட்டு இணைப்புகளை நேரடியாக அளவிடுபவை அல்ல. இந்த வேறுபாட்டைத் தெளிவாகப் புரிந்துகொள்ள மூளையின் ஆற்றல் வளர்சிதைமாற்றம் குறித்த மதிப்பாய்வுகள் உதவுகின்றன.

ஒரு வாரம் நீடித்த தனி ஆய்வில் தினமும் 2 mg/kg பயன்படுத்தப்பட்டது; செயல்முறையைச் சோதிக்க ஒரு சமிக்ஞைப் பாதைத் தடுப்பானும் சேர்க்கப்பட்டது. சிகிச்சையுடன், மூளையின் இரத்தப் பாய்வு நிமிடத்திற்கு 100 g-க்கு சுமார் 60 mL என்பதிலிருந்து சுமார் 100 mL ஆக உயர்ந்தது; ஹிப்போகாம்பஸின் இரத்த நாள அடர்த்தி சுமார் 15.1 சதவீதத்திலிருந்து 23 சதவீதமாக உயர்ந்தது. செல்களின் உயிர்வாழ்வை ஆதரிக்கும் PI3K/Akt பாதை தடுக்கப்பட்டபோது, இந்த இரு மேம்பாடுகளும் ஓரளவு குறைந்தன; சிகிச்சையுடன் பாஸ்பேட் இணைக்கப்பட்ட Akt அதிகரித்தது. இரத்தப் பாய்வு, இரத்த நாள அடர்த்தி, தடுப்பு அரண், நரம்பணுக்கள் குறித்த கண்டுபிடிப்புகள், முழுக்க வளர்சிதைமாற்ற விளைவைக் காட்டுவதற்குப் பதிலாக PI3K/Akt சமிக்ஞையுடன் தொடர்புடைய நரம்பு-இரத்த நாளப் பாதுகாப்பைச் சுட்டுகின்றன.

இவை எதுவும் ஏன் அவசரப் பக்கவாதச் சிகிச்சைக்கு இணையானவை அல்ல

ஆய்வகத்தில் நிலவும் கட்டுப்படுத்தப்பட்ட சூழலே இந்த முடிவுகளை நேரடியாகப் பயன்படுத்த முடியாததற்குக் காரணம். வளர்ப்புச் செல்களில் இரத்த உறைவோ, உடலில் மருந்து உறிஞ்சப்பட்டு, பகிரப்பட்டு, மாற்றப்பட்டு, வெளியேற்றப்படும் இயக்கங்களோ இல்லை. 2VO மாதிரி என்பது நீடித்த, மூளை முழுவதுமான குறைந்த இரத்தப் பாய்வு; சில நிமிடங்களுக்கு முன்பு உருவான பெனம்ப்ராவுடன் கூடிய, குறிப்பிட்ட பகுதியில் திடீரென ஏற்பட்ட இரத்த உறைவு அடைப்பு அல்ல. எலிகளின் MCAO பரிசோதனைகளில்கூட இளம், ஆரோக்கியமான விலங்குகள், மயக்க மருந்து, ஒரே மாதிரியான அடைப்புகள், துல்லியமான நேரத்தில் மருந்தளித்தல் ஆகியவை பயன்படுத்தப்படுகின்றன. வெவ்வேறு இரத்த உறைவுகள், தமனிகளில் கொழுப்புப் படிவு, உயர் இரத்த அழுத்தம், நீரிழிவு, அறியப்படாத தொடக்க நேரம் ஆகியவற்றுடன் வரும் வயதான நோயாளிகளின் நிலை இதுபோன்றதல்ல.

வெளியிடப்பட்ட எந்தச் சீரற்ற ஒதுக்கீட்டு மனித ஆய்வும், இரத்தவழங்கல் குறைவால் ஏற்படும் திடீர் பக்கவாதத்திற்கான அவசரச் சிகிச்சையாக மெத்திலீன் ப்ளூவை நிறுவவில்லை. சில நேரங்களில் மேற்கோள் காட்டப்படும் மனித மூளைப் படமெடுப்பு ஆய்வு ஒன்றில், பக்கவாத நோயாளிகள் அல்லாமல் 26 ஆரோக்கியமான பெரியவர்கள் சேர்க்கப்பட்டனர். வாய்வழியாக ஒருமுறை வழங்கப்பட்ட அளவு, பணிகளுடன் தொடர்புடைய மூளைச் சமிக்ஞைகளை மாற்றியதுடன், நினைவிலிருந்து தகவலை மீட்டெடுப்பதில் சிறிய மேம்பாட்டை ஏற்படுத்தியது. இது மூளையில் செயல்பாடு இருப்பதைக் காட்டுகிறது; பக்கவாதத்திற்கான செயல்திறனைக் காட்டுவதில்லை. தற்போதைய அவசர வழிகாட்டுதல்கள், தகுதியுள்ள நோயாளிகளுக்கு நரம்புவழி இரத்த உறைவைக் கரைக்கும் சிகிச்சை மூலமும், பொருத்தமான பெரிய இரத்த நாள அடைப்புகளுக்கு இரத்த உறைவு அகற்றுச் சிகிச்சை மூலமும் இரத்தப் பாய்வை விரைவாக மீட்டெடுப்பதையே மையமாகக் கொண்டுள்ளன. வழக்கமான அவசரப் பக்கவாதச் சிகிச்சை நடைமுறைகளே நிரூபிக்கப்பட்ட ஒரே வழியாக உள்ளன. பக்கவாதம் சந்தேகிக்கப்படும் நிலையில் மெத்திலீன் ப்ளூ வழங்குவதற்காகச் சிகிச்சையை ஒருபோதும் தாமதப்படுத்தக்கூடாது. முன்மருத்துவ ஆய்வுகளின் மருந்தளவுகளை மனிதர்களுக்குப் பொருத்துவதில் உள்ள நடைமுறை வரம்புகள், எலிகளின் மருந்தளிப்பு அட்டவணைகளை ஏன் மருத்துவச் சிகிச்சை முறைகளாக எடுத்துக்கொள்ள முடியாது என்பதை விளக்குகின்றன.

பாதுகாப்புச் சூழலும் இந்த வரம்பை வலியுறுத்துகிறது. SSRIs, SNRIs, MAO தடுப்பான்கள் உள்ளிட்ட செரோட்டோனின் சார்ந்த மருந்துகளுடன் சேர்த்து வழங்கும்போது, தீவிரமான அல்லது உயிரிழப்பை ஏற்படுத்தக்கூடிய செரோட்டோனின் நோய்க்கூட்டம் ஏற்படலாம் என்பதற்கான பெட்டி எச்சரிக்கை நரம்புவழி மெத்திலீன் ப்ளூவுக்கு உள்ளது. பக்கவாதம் பொதுவாக ஏற்படும் வயதிலுள்ள பல நோயாளிகள் இத்தகைய மருந்துகளை எடுத்துக்கொள்கிறார்கள். இரத்தச் சிவப்பணுக்கள் சிதையும் அபாயத்தால், G6PD குறைபாடு உள்ளவர்களுக்கு இது பயன்படுத்தத் தடைசெய்யப்பட்டுள்ளது. இது நைட்ரிக் ஆக்சைடு சமிக்ஞையையும் தடுக்கிறது; சில சூழல்களில் இது இரத்த நாள எதிர்ப்பையும் அழுத்தத்தையும் அதிகரிக்கிறது. எனவே இதை மூளையின் இரத்தப் பாய்வை அதிகரிக்கும் மருந்து என்று மட்டும் விவரிக்கக்கூடாது. பின்னர் உருவாகும் மெத்தீமோகுளோபினீமியாவுக்காக அங்கீகரிக்கப்பட்ட 1 mg/kg நரம்புவழி மருந்தளிப்பு முறை, பக்கவாதத்திற்கான மருந்தளிப்பு முறை அல்ல.

நேர்மையான சுருக்கம் வரம்புடையது, ஆனால் உண்மையானது. தற்காலிகமாகக் குறிப்பிட்ட மூளைப்பகுதியில் இரத்தவழங்கல் குறைந்த நிலையில், இரத்தப் பாய்வு மீளும் காலத்தில் வழங்கப்பட்ட குறைந்த அளவு மெத்திலீன் ப்ளூ, எலிகளில் பாதிப்புப் பகுதியின் முன்னேற்றத்தைக் குறைத்தது. நிரந்தர அடைப்பில் அது திசு இறப்பைத் தாமதப்படுத்தியது; ஆனால் தடுக்கவில்லை. ஆஸ்ட்ரோசைட்களில் கடுமையான விலக்கத்தின்போது தீங்கு செய்தது; ஆக்சிஜன் மீண்டும் வழங்கப்பட்டபோது உதவியது. நீடித்த குறைந்த இரத்தப் பாய்வின்போது, பல வாரங்களுக்கு சைட்டோக்ரோம் ஆக்சிடேஸ், இரத்த நாளங்கள், நினைவாற்றல் ஆகியவற்றைப் பாதுகாத்தது. ஒரே எலக்ட்ரான் கடத்தி, மூன்று சூழல்கள், மூன்று பதில்கள்.