கட்டுரை
மெத்திலீன் ப்ளூவும் அல்சைமர் நோயும்: சோதனைகளைப் புரிந்துகொள்ளுதல்
மெத்திலீன் ப்ளூ மற்றும் அல்சைமர் நோய் பற்றித் தேடினால், ஒரே நேரத்தில் இரண்டு கதைகள் கிடைக்கும். நூற்றாண்டு பழமையான ஒரு நீலச் சாயம் நினைவாற்றல் இழப்பை மெதுவாக்கியதாக ஒன்று கூறுகிறது. அதற்குப் பிந்தைய சோதனைகள் தோல்வியடைந்ததாக மற்றொன்று கூறுகிறது. இரண்டுமே உண்மையான ஆய்வுக் கட்டுரைகளை மேற்கோள் காட்டுகின்றன. வெவ்வேறு சேர்மங்களை ஒரே மருந்தாகக் கருதுவதிலிருந்துதான் குழப்பம் எழுகிறது.
அவை ஒரே மருந்து அல்ல. தொடக்கச் சோதனையில் பரிசோதிக்கப்பட்டது ஆக்சிஜனேற்றப்பட்ட மெத்தில்தையோனினியம் குளோரைடு; அதுவே நன்கு அறியப்பட்ட நீலச் சேர்மம். அதற்குப் பிந்தைய அல்சைமர் சோதனைகள் அனைத்திலும் பரிசோதிக்கப்பட்டது நிலைப்படுத்தப்பட்ட, ஒடுக்கப்பட்ட வடிவமான லியூகோ-மெத்தில்தையோனினியம். அது இப்போது ஹைட்ரோமெத்தில்தையோனின் மெசிலேட் (HMTM) என்று அழைக்கப்படுகிறது. இந்த இரண்டு ஆய்வுத் திட்டங்களிலும் மருந்தளவுகள், உறிஞ்சுதல், கட்டுப்பாட்டுக் குழுக்கள் ஆகியவை வேறுபடுகின்றன. சேர்மங்களைத் தனித்தனியாகப் பார்த்தால், சோதனைப் பதிவுகள் தெளிவாகப் புரியும்; அவை உணவுத் துணைப்பொருள் பயன்பாட்டைச் சுட்டிக்காட்டவில்லை.
இரண்டு சேர்மங்கள்
பாட்டிலில் உள்ள மெத்திலீன் ப்ளூ பொதுவாக மெத்தில்தையோனினியம் குளோரைடு ஆகும்; அதன் சுருக்கம் MTC. அதன் செயல்படும் பகுதி ஆக்சிஜனேற்றப்பட்ட மெத்தில்தையோனினியம் அயனியான MT+; இது மின்னூட்டம் கொண்ட, அடர் நீல மூலக்கூறு. குடலில் இந்த மின்னூட்டம் ஒரு நடைமுறைச் சிக்கலாக உள்ளது. குடல் சுவரைத் திறம்படக் கடக்க, MT+ முதலில் மின்னூட்டமற்ற, நிறமற்ற லியூகோ வடிவமாக ஒடுக்கப்பட வேண்டும். இந்த ஒடுக்கப் படிநிலை மாறுபடுகிறது. அதிக மருந்தளவுகளில் MTC-யின் கரைதலும் உறிஞ்சுதலும் மருந்தளவால் வரம்புக்குட்படுகின்றன. தொடக்க அல்சைமர் ஆய்வுத் திட்டத்தில் மருந்துத் தயாரிப்பு வடிவம் தொடர்பான சிக்கல்கள் ஏற்பட்டதற்கு இது ஒரு காரணம்.
அடுத்து உருவாக்கப்பட்ட மருந்து அந்தப் படிநிலையைத் தவிர்க்கிறது. TRx0237 என்ற குறியீட்டிலும் அறியப்படும், இப்போது பொதுவாக HMTM என்று அழைக்கப்படும் LMTM, ஒடுக்கப்பட்ட மூலக்கூறை நேரடியாக ஒரு நிலையான படிக மெசிலேட் உப்பாக வழங்குகிறது. தனித்த நிலையில் உள்ள ஒடுக்கப்பட்ட மெத்தில்தையோனினியம் காற்றில் சில நிமிடங்களுக்குள் மீண்டும் ஆக்சிஜனேற்றப்பட்டு நீலமாகிவிடுகிறது. ஆகவே, ஆய்வக ஆர்வப் பொருளாக மட்டும் இல்லாமல் சேமித்து வைக்கக்கூடிய மருந்தாக இருப்பதைச் சாத்தியமாக்குவது அதன் உப்பு வடிவமே. சுருக்கமாகச் சொன்னால்: MTC என்பது சீரற்ற உறிஞ்சுதலைக் கொண்ட, ஆக்சிஜனேற்றப்பட்ட நீல முன்மருந்து; LMTM/HMTM என்பது உடலில் கணிக்கக்கூடிய மருந்து வெளிப்பாட்டுக்காக வடிவமைக்கப்பட்ட, நிலைப்படுத்தப்பட்ட ஒடுக்கப்பட்ட வடிவம். ஒன்றின் செயல்திறன் குறித்த கூற்றுகளை மற்றொன்றுக்குப் பொருத்த முடியாது; இரண்டின் கூற்றுகளையும் மருந்துச் சீட்டின்றி விற்கப்படும் சாயக் கரைசல்களுக்குப் பொருத்த முடியாது. எந்தச் சோதனைச் செய்தித் தலைப்பையும் படிப்பதற்கு முன், ஆக்சிஜனேற்றப்பட்ட மற்றும் ஒடுக்கப்பட்ட வடிவங்களுக்குப் பின்னுள்ள வேதியியலைப் புரிந்துகொள்வது பயனுள்ளது.
பரிசோதிக்கப்படும் செயல்முறையும் ஊடகச் செய்திகள் காட்டுவதைவிடக் குறுகிய நோக்கம் கொண்டது. இந்த ஆய்வுத் திட்டம் அமிலாய்டு படிவங்களை அல்ல, டாவ் திரட்சியை குறிவைக்கிறது. அதாவது, நரம்பணுக்களுக்குள் டாவ் புரதம் இழைகளாகவும் சிக்கல்களாகவும் திரள்வதை இலக்காகக் கொண்டுள்ளது. இதனால், அமிலாய்டுக்கு எதிரான எதிர்ப்புரதங்களிலிருந்து இது வேறுபட்ட அணுகுமுறையாகிறது. இது தனித்த அமிலாய்டை அகற்றும் பாதைகள் பற்றிய முன்-மருத்துவ ஆய்வுகளுடனும், விரிவான மைட்டோகாண்ட்ரியா மற்றும் நரம்புப் பாதுகாப்புக் கருதுகோள்கள் பற்றிய மதிப்புரைகளுடனும் இணைந்து நிற்கிறது. அவற்றை மருத்துவ ஆதாரமாகத் தவறாகக் கருதக்கூடாது.
சோதனை வாரியாகச் சேர்மங்கள்
பின்னர் பார்க்கச் சேமித்துக்கொள்ள வேண்டிய அட்டவணை இதுதான். ஒவ்வொரு வரியிலும் துல்லியமான சேர்மம், மருந்தளவுகள், மதிப்பீட்டு அளவுகோல்கள், சோதனை அடையாளம் ஆகியவை குறிப்பிடப்பட்டுள்ளன. ஏனெனில், பெரும்பாலான சுருக்கங்கள் தவறாகக் கூறுவது இந்த விவரங்களைத்தான்.
| சோதனை (சேர்மம்) | பரிசோதிக்கப்பட்ட மருந்தளவுகள் | சோதனை அடையாளம் | முதன்மை மதிப்பீட்டு அளவுகோல்கள் | சீரற்ற ஒதுக்கீட்டின் முடிவு |
|---|---|---|---|---|
| Rember, கட்டம் 2 (MTC, ஆக்சிஜனேற்றப்பட்ட மெத்திலீன் ப்ளூ) | 69, 138, 228 mg/day MT-க்கு இணையான அளவு எதிராக மருந்தில்லா போலி மருந்து, 24 வாரங்கள் | NCT00515333 | 24 வாரங்களில் ADAS-cog; ADCS-CGIC, MMSE, SPECT இரத்த ஓட்டம் ஆகியவை இரண்டாம் நிலை அளவுகோல்கள் | ஒட்டுமொத்தமாக மருந்தளவுக்கேற்ப விளைவு இல்லை. 138 mg/day பெற்ற மிதமான நோய்நிலையுள்ள துணைக்குழுவில், போலி மருந்துடன் ஒப்பிடும்போது 5.4 ADAS-cog புள்ளிகள் முன்னேற்றம் ஏற்பட்டது (சரிசெய்யப்பட்ட p = 0.047); லேசான நோய்நிலையுள்ளவர்களுக்கு போலி மருந்தில் மிகக் குறைந்த சரிவே ஏற்பட்டதால் ஒப்பிட முடியவில்லை; மிக உயர்ந்த மருந்தளவில் உறிஞ்சுதல் சிக்கல்கள் இருந்தன |
| TRx237-015, கட்டம் 3 (LMTM) | 150, 250 mg/day எதிராக 8 mg/day செயல்படும் மருந்து கொண்ட கட்டுப்பாடு, 65 வாரங்கள் | NCT01689246 | 65-வது வாரம் வரையிலான ADAS-Cog மற்றும் ADCS-ADL மாற்றங்கள் இணை முதன்மை அளவுகோல்கள் | எதிர்மறை முடிவு. இரண்டு அளவுகோல்களிலும் உயர் மருந்தளவுகள் 8 mg/day கட்டுப்பாட்டைவிட நடைமுறையில் எந்தக் கூடுதல் முன்னேற்றத்தையும் காட்டவில்லை |
| TRx237-005, கட்டம் 3 (LMTM) | 200 mg/day எதிராக 8 mg/day செயல்படும் மருந்து கொண்ட கட்டுப்பாடு, 78 வாரங்கள் | NCT01689233 | 78 வாரங்களில் ADAS-cog11 மற்றும் ADCS-ADL23 இணை முதன்மை அளவுகோல்கள் | சீரற்ற ஒதுக்கீட்டின்படி எதிர்மறை முடிவு (+6.41 எதிராக +6.27 ADAS-cog புள்ளிகள் சரிவு; செயல்திறன் ஒத்திருந்தது). சீரற்ற ஒதுக்கீடு செய்யப்படாத, ஒற்றை மருந்துச் சிகிச்சைத் துணைக்குழுப் பகுப்பாய்வுகளில் மட்டுமே நன்மை தென்பட்டது |
| Lucidity, கட்டம் 3 (HMTM 16 mg/day ஆய்வுத் திட்டம்) | 16 mg/day, 8 mg/day மற்றும் மிகக் குறைந்த MTC கொண்ட கட்டுப்பாடு, 52 வாரங்கள்; பின்னர் தாமதத் தொடக்கத்துடன் 104 வாரங்கள் வரை | NCT03446001 | 52 வாரங்களில் ADAS-cog11 மற்றும் ADCS-ADL23 இணை முதன்மை அளவுகோல்கள் | கட்டுப்பாட்டுக் குழுவில் எதிர்பாராத விதமாகச் செயல்படும் மருந்து அளவுகள் எட்டப்பட்டதால், தெளிவான மருந்து-போலி மருந்து ஒப்பீடு சாத்தியமாகவில்லை; வெளியிடப்பட்ட பகுப்பாய்வுகள் தொடக்கநிலையிலிருந்து ஏற்பட்ட மாற்றம், தாமதத் தொடக்கம் மற்றும் உயிரியல் குறியீட்டு ஒப்பீடுகளைச் சார்ந்துள்ளன |
முழு வெளியீடுகள்: Rember கட்டம் 2 அறிக்கை, முதல் கட்டம் 3 LMTM சோதனை, இரண்டாவது கட்டம் 3 ஆய்வுக் குழுப் பகுப்பாய்வு, மருந்து வெளிப்பாடு–விளைவு மறுபகுப்பாய்வு, Lucidity வடிவமைப்புக் கட்டுரை.
வடிவமைப்பாளர்களின் பார்வையில் ஒவ்வொரு முடிவையும் வாசித்தல்
முதலில் Rember-ஐப் பார்ப்போம். அதில் உண்மையான மருந்தில்லா போலி மருந்து இருந்தது; அது நல்ல அம்சம். ஆனால் நீலச் சாயம், யார் எந்தச் சிகிச்சையைப் பெறுகிறார்கள் என்பதை மறைப்பதைச் சிரமமாக்குகிறது. சிறுநீர் மற்றும் மலத்தின் நிறமாற்றம் யார் செயல்படும் மருந்தை எடுத்துக்கொள்கிறார்கள் என்பதை வெளிப்படுத்தக்கூடும். போலி மருந்துக் குழுவில் அந்த அறிகுறி இல்லை என்பதை ஆய்வாளர்கள் ஒப்புக்கொண்டனர். அவர்கள் பாதுகாப்பை மதிப்பிடுபவர்களையும் செயல்திறனை மதிப்பிடுபவர்களையும் தனித்தனியாக வைத்தனர்; ஆதரவாகப் படமெடுப்புத் தரவுகளையும் சுட்டிக்காட்டினர். இருப்பினும், சிகிச்சை ஒதுக்கீடு வெளிப்படுவதற்கான ஓரளவு அபாயம் எஞ்சுகிறது. துணைக்குழுவில் மட்டுமே தென்பட்ட விளைவும், தோல்வியடைந்த மிக உயர்ந்த மருந்தளவும் சேர்ந்து பார்க்கும்போது, நேர்மையான தீர்ப்பு: ஆர்வமூட்டுகிறது, ஆனால் உறுதியற்றது. அதனால்தான் பெரிய MTC சோதனையை நடத்துவதற்குப் பதிலாக, ஆய்வுத் திட்டம் புதிய சேர்மத்துக்கு மாறியது.
இரண்டு LMTM கட்டம் 3 சோதனைகளும் சிகிச்சை ஒதுக்கீட்டை மறைக்கும் பிரச்சினையை வேறொரு வழியில் சரிசெய்தன; அதனால் புதிய சிக்கல் உருவானது. கட்டுப்பாட்டுக் குழுவிலும் சிறுநீரின் நிறம் மாறியிருக்க வேண்டும் என்பதற்காக, இரண்டு சோதனைகளும் கட்டுப்பாட்டுக் குழுவினருக்கு உண்மையான LMTM-ஐ 8 mg/day அளவில் வழங்கின. 8 mg/day அளவே செயல்படக்கூடியதாக இருந்தால், உயர் மருந்தளவுக்கும் கட்டுப்பாட்டுக்கும் இடையிலான ஒப்பீடு இரண்டு சிகிச்சைகளை ஒப்பிடுவதாகிவிடும். அப்போது வேறுபாடு இல்லாத முடிவு, “இரண்டுமே செயல்படுகின்றன” என்பதையும் “இரண்டுமே செயல்படவில்லை” என்பதையும் வேறுபடுத்த முடியாது. பிற்கால ஒற்றை மருந்துச் சிகிச்சை மற்றும் இரத்த மருந்து அளவுப் பகுப்பாய்வுகள், குறைந்த மருந்தளவு உண்மையில் செயல்பட்டதாக வாதிடுகின்றன. முதுமை குறித்த மதிப்புரை இலக்கியங்களும் ஆய்விலிருந்து நடைமுறைக்கு முடிவுகளை மாற்றுவதில் உள்ள இந்தச் சிக்கலை விவாதிக்கின்றன. ஆனால் அந்தப் பகுப்பாய்வுகள் சீரற்ற ஒதுக்கீட்டின் அடிப்படையை மீறுகின்றன. ஒரு நோயாளி LMTM-ஐத் தனியாக எடுத்தாரா அல்லது வழக்கமான அல்சைமர் மருந்துகளுடன் எடுத்தாரா என்பது அவரது முந்தைய மருந்துச் சீட்டைப் பொறுத்தது; சீரற்ற தேர்வைப் பொறுத்தது அல்ல. எனவே மருந்து பரிந்துரைப்பில் உள்ள வேறுபாடுகளும் தொடக்கநிலை உடல்நலமும் அந்த இடைவெளியின் ஒரு பகுதியை விளக்கக்கூடும். மருந்து வெளிப்பாடு–விளைவு ஆய்வு உயிரியல் விளக்கத்தை வலுப்படுத்துகிறது; ஆனால் இல்லாத செயலற்ற போலி மருந்து ஒப்பீட்டை அது வழங்கவில்லை.
பின்னர் Lucidity, குறைந்த மருந்தளவுகளில் இதே போக்கை மீண்டும் காட்டியது. கட்டுப்பாட்டில் சிறுநீருக்கு நிறம் கொடுப்பதற்காக மட்டுமே வாரத்திற்கு இருமுறை சிறிய MTC அளவுகள் வழங்கப்பட்டன. இருந்தபோதிலும், கட்டுப்பாட்டுக் குழுவில் பலருக்கு மருந்தியல் ரீதியாகப் பொருத்தமான மருந்து அளவுகள் உடலில் சேர்ந்தன. செயலற்ற போலி மருந்துக்கு எதிராகத் திட்டமிட்ட ஒப்பீட்டைச் செய்ய முடியவில்லை என்று ஆய்வின் நிதியாதரவாளர் தெளிவாகக் கூறினார். பிற்கால அறிக்கைகள் உயிரியல் குறியீடுகள் மற்றும் தாமதத் தொடக்க வேறுபாடுகளை வலியுறுத்துகின்றன. அவை நோயின் உயிரியல் பற்றிய தகவல்களைத் தருகின்றன; ஆனால் முன்கூட்டியே திட்டமிடப்பட்ட சோதனையில் போலி மருந்துக்கு எதிராக வெற்றி பெறுவதற்கு அவை சமமானவை அல்ல. 2024 முதல் 2025 வரையிலான நிலவரப்படி, இந்தச் சேர்மம் இன்னும் ஆய்வுக்குட்பட்டதாகவே இருந்தது. UK அனுமதிக்கான விண்ணப்பம் சமர்ப்பிக்கப்பட்டிருந்தது; உறுதிப்படுத்தும் உயிரியல் குறியீட்டுக் கட்டுரை இன்னும் சக ஆய்வாளர் மதிப்பாய்வில் இருந்தது.
மெத்திலீன் ப்ளூவைப் பயன்படுத்த எண்ணும் வாசகருக்கு இதன் பொருள்
இதிலிருந்து மூன்று நடைமுறைக் கருத்துகள் கிடைக்கின்றன.
முதலாவது, சோதனை மருந்துகள் உணவுத் துணைப்பொருளுக்குச் சமமானவை அல்ல. HMTM என்பது சுத்திகரிக்கப்பட்ட, ஒரே வடிவிலான மருந்து உப்பு; தற்போதைய ஆய்வுத் திட்டத்தில் அது 8 முதல் 16 mg/day அளவில் வழங்கப்படுகிறது. பாட்டிலில் விற்கப்படும் மெத்திலீன் ப்ளூ பொதுவாக மாறுபட்ட தூய்மையைக் கொண்ட ஆக்சிஜனேற்றப்பட்ட குளோரைடு. அது சொட்டுக் கருவியால் அளவிடப்படுகிறது; அதன் உறிஞ்சுதலும் அசுத்தங்களின் தன்மைகளும் வேறுபடுகின்றன. குறைந்த HMTM அளவுகளைச் சோதனையில் தாங்கிக்கொள்ள முடிந்தது என்பது, சாயக் கரைசல்களை நீண்டகாலம் தாங்களாகவே அளவிட்டு எடுத்துக்கொள்வது பற்றி எதையும் கூறாது.
இரண்டாவது, தற்போதைய மருந்தளவுகள் குறைவாக இருந்தாலும், உயர் மருந்தளவுகள் பயன்படுத்தப்பட்ட காலத்தின் பாதுகாப்பு அறிகுறிகளைத் தீவிரமாக எடுத்துக்கொள்ள வேண்டும். பெரிய கட்டம் 3 ஆய்வுத் திட்டத்தில், உயர் மருந்தளவு பெற்ற நோயாளிகளில் சுமார் நான்கில் ஒருவருக்கு வயிற்றுப்போக்கு ஏற்பட்டது. குமட்டல், வாந்தி, அவசரமாகச் சிறுநீர் கழிக்க வேண்டிய உணர்வு ஆகியவையும் தெளிவாக அதிகரித்தன. மெத்தில்தையோனினியம் மருந்துகள் G6PD குறைபாடுள்ளவர்களுக்கு சிவப்பணுச் சிதைவைத் தூண்டக்கூடும் என்பதால், அவர்கள் சோதனைகளிலிருந்து விலக்கப்பட்டனர். செரோட்டோனின் செயல்பாட்டை அதிகரிக்கும் மனச்சோர்வு எதிர்ப்பு மருந்துகளுடனான இடைவினை மருந்தியல் ரீதியாக உண்மையானது; ஏனெனில் மெத்திலீன் ப்ளூ ஒரு வலிமையான, மீளக்கூடிய MAO-A தடுப்பான். இருப்பினும், அல்சைமர் சோதனைகளில் SSRI பயன்படுத்திய சிலருக்கு தற்காலிக அறிகுறிகள் மட்டுமே பதிவாகின; உறுதிப்படுத்தப்பட்ட செரோட்டோனின் நோய்க்குறித்தொகுப்பு பதிவாகவில்லை. இந்த மருந்துகளைச் சேர்த்து எடுத்துக்கொள்ளும் எவருக்கும் மருத்துவரின் மேற்பார்வை தேவை. பாதுகாப்பு மற்றும் மருந்து இடைவினை வழிகாட்டியில் இந்தக் கருத்து மேலும் விரிவாகக் கூறப்பட்டுள்ளது.
மூன்றாவது, எதிர்பார்ப்புகளை ஆதாரத்தின் தற்போதைய நிலைக்கு ஏற்றவாறு வைத்திருக்க வேண்டும். ஒரு துணைக்குழுவில் தென்பட்ட விளைவு, இரண்டு எதிர்மறையான சீரற்ற ஒதுக்கீட்டு ஒப்பீடுகள், முடிவைத் தெளிவாகப் புரிந்துகொள்ள முடியாத கட்டுப்பாட்டுக் குழு ஆகியவை சேர்ந்து ஒரு ஆராய்ச்சிக் கருதுகோளையே உருவாக்குகின்றன; சிகிச்சைப் பரிந்துரையை அல்ல. தேர்வுகளை ஆராயும் குடும்பங்களுக்கு, இணையத்தில் பரவும் எந்தச் சாயப் பயன்பாட்டு முறையையும்விட, அல்சைமர் பராமரிப்பு முடிவுகள் உண்மையில் எப்படிச் செய்யப்படுகின்றன என்பதைப் புரிந்துகொள்வதே நடைமுறைக்கு உதவும் அடித்தளத்தை வழங்கும்.
மையக் கருத்தை ஒரே வாக்கியத்தில் சொல்லலாம். ஆக்சிஜனேற்றப்பட்ட மெத்திலீன் ப்ளூ, சிகிச்சை ஒதுக்கீட்டை மறைத்தல் மற்றும் உறிஞ்சுதல் தொடர்பான வரம்புகளுடன், கட்டம் 2-இல் ஓர் உறுதியற்ற விளைவை மட்டுமே காட்டியது; அதன் ஒடுக்கப்பட்ட அடுத்த வடிவம் இரண்டு சீரற்ற ஒதுக்கீட்டு மருந்தளவு ஒப்பீடுகளில் தோல்வியடைந்தது; குறைந்த மருந்தளவு ஆய்வுத் திட்டம் இதுவரை தெளிவான போலி மருந்துக் கட்டுப்பாட்டு வெற்றியை வழங்கவில்லை. எதிர்கால வெளியீடுகள் அல்லது ஒழுங்குமுறை மதிப்பாய்வால் இது மாறக்கூடும். அதுவரை, அல்சைமர் நோய்க்கான மெத்திலீன் ப்ளூ என்பது இன்னும் மருந்தாக மாறாத தீவிரமான அறிவியல் ஆராய்ச்சி என்ற வகையிலேயே இருக்கிறது.