د مغزي سکتې او مغز ته د وینې د کم جریان په څېړنو کې مېتیلین بلو: درې ماډلونه په رښتیا څه ښيي

یو بند شریان، له غذايي موادو بې‌برخې حجروي کلتور، او داسې موږک چې د غاړې شریانونه یې تنګ شوي وي، د یوې تجربې درې بڼې ښکاري. خو داسې نه دي. هره یوه بېله پوښتنه مطرح کوي، او مېتیلین بلو په هره یوه کې بېل ځواب ورکوي. که دا سره ګډې کړئ، څېړنیزې لیکنې متناقضې ښکاري. که یې جلا کړئ، یوه روښانه بڼه څرګندېږي چې تر ډېره د وخت له مخې ټاکل کېږي.

دا جلا کول د دې کتنې اصلي موخه ده. درې ماډلونه دا دي: حاده موضعي مغزي سکته، په کلتور شویو حجرو کې له اکسیجن او ګلوکوز څخه محرومیت او ورپسې د اکسیجن بېرته رسونه، او د څو اوونیو په اوږدو کې مغز ته مزمن کم وینې جریان. هغه وړاندیز شوی میکانیزم چې دا سره نښلوي، له مایټوکانډریا سره تړاو لري، خو پایلې توپیر کوي، ځکه میتابولیک شرایط یې توپیر لري.

درې ماډلونه بېلابېلو پوښتنو ته ځواب ورکوي

په موږکانو کې حاده موضعي مغزي سکته عموماً د منځني مغزي شریان په بندولو رامنځته کېږي، چې لنډیز یې MCAO دی. د وینې ټینګې شوې غوټې ته ورته بندښت یو ایسکیمیک مرکز جوړوي چې پنومبرا یې چاپېره وي؛ دا هغه نسج دی چې له ګواښ سره مخ دی، خو که جریان بېرته راشي، ښايي وژغورل شي. دلته پوښتنه دا ده چې ایا یوه مداخله د انفارکټ پراخېدل ورو کوي، یا د وینې د بېرته رسېدو په شاوخوا وخت کې فعالیت ساتي.

له اکسیجن او ګلوکوز څخه محرومیت، چې لنډیز یې OGD دی، په مقابلې کچې کې کار کوي. په کلتور کې روزل شوې مغزي حجرې له ګلوکوز پرته، نږدې صفر اکسیجن ته اېښودل کېږي، بیا عادي منځني ته بېرته راوستل کېږي. نه د وینې ټینګه غوټه شته، نه جانبي وینې دوران، نه د وینې فشار، او نه معافیتي سیستم. پوښتنه په بشپړه توګه حجروي ده: کله چې د میتابولیزم مواد ورک شي او بیا بېرته راشي، حجروي تنفس، ATP او ژوندي پاتې کېدل څه بدلون کوي؟

مغز ته د مزمن کم وینې جریان ماډل په موږکانو کې د دواړو کاروټیډ شریانونو دایمي بندول کاروي، چې د 2VO ماډل بلل کېږي. د مخکیني مغز د وینې جریان راټیټېږي او د څو اوونیو لپاره ټیټ پاتې کېږي. نه ناڅاپي موضعي انفارکټ شته او نه د وینې بېړنۍ بېرته رسونه. پوښتنه دا ده چې ایا د څو اوونیو میتابولیک ملاتړ د اوږدمهاله کم جریان پر مهال رګونه، مایټوکانډریا او حافظه ساتي؟

له همدې امله، په 2VO ماډل کې له یوې میاشتې درملنې وروسته د حافظې ښه والی، د بېړنۍ ترومبیکټومي پر مهال د انسان د مغز د ژغورلو په اړه مستقیم څه نه وايي. دا توپیر مهم دی، ځکه ډېری خوشبینانه لنډیزونه یې له پامه غورځوي.

حاده مغزي سکته: د وینې د بېرته رسېدو پر مهال ساتنه، او له هغې پرته ځنډ

تر ټولو روښانه حاده پایله د لنډمهاله MCAO او ورپسې د وینې د بېرته رسېدو له تجربې څخه راځي. د موږکانو شریانونه د 60 دقیقو لپاره بند شول، بیا د وینې د بېرته رسېدو له پیله ورته د رګ له لارې د مېتیلین بلو ټیټ دوز ورکړل شو، او نور دوزونه په 3 ساعتونو او په 2مه ورځ ورکړل شول. MRI وښودله چې تر 2مې ورځې پورې په هغه ډله کې چې یوازې د درملو حامل محلول یې ترلاسه کړی و، ضایعه شاوخوا 19 سلنه پراخه شوې وه، خو په درملنه شوې ډله کې شاوخوا 17 سلنه کوچنۍ شوې وه؛ وروستي انفارکټونه نږدې 30 سلنه کوچني وو او په 2مه او 7مه ورځ عصبي ارزونې ښې وې. په انځورونو کې د مرکزي او پنومبرا نسجونو ژوندي پاتې کېدل ښه شوي وو. د عصبي ساتنې پراخې څېړنیزې لیکنې د وینې د بېرته رسېدو له وخت سره تړلې دا ساتنه د عمومي ایسکیمیا او ټپونو د موندنو ترڅنګ ځایوي.

کله چې شریان بند پاتې شي، انځور بدلېږي. د دایمي MCAO په یوه تجربه کې، د روانې ایسکیمیا پر مهال ورکړل شوي مېتیلین بلو د ډیفیوژن ضایعې پراخېدل ورو کړل او د وینې رسونې او ډیفیوژن ترمنځ نابرابري یې د لنډ وخت لپاره اوږده کړه، او موضعي جریان هم لږ ښه و؛ خو په 24 ساعتونو کې د وروستي انفارکټ حجم د احصایوي پلوه د پام وړ توپیر نه درلود. دې د خطر سره مخ نسج په انفارکټ بدلېدل وځنډول، خو د رګ د بېرته پرانیستلو ځای یې ونه نیوه.

درېیمه حاده څېړنه د میکانیزم او دوز په اړه نور جزئیات زیاتوي. له بندښت سمدستي وروسته د صفاق دننه یو واحد دوز، په منځني 5 mg/kg دوز کې د انفارکټ تر ټولو لوی کمښت، شاوخوا 50 سلنه، وښود؛ دا کمښت په 1 یا 10 mg/kg کې نه و، او حسي‌حرکتي ارزونې هم ښې وې. لیکوالانو دا د مایټوکانډریا د جوړښت له ساتنې او د مایټوفاژي له زیاتوالي سره وتاړه؛ مایټوفاژي د زیانمنو مایټوکانډریاوو انتخابي پاکول دي. نو دوز، د ورکولو لاره او مهالویش مهم دي، او د موږکانو mg/kg ارزښتونه په انسانانو کې د مغزي سکتې دوزونه نه دي.

حجروي کلتور: هماغه درمل د رسېدو د وخت له مخې ګټه یا زیان رسوي

د آستروسایټونو تجربه تر ټولو ډېره ښوونکې ده او تر ټولو ډېر په ناسم ډول نقل کېږي. د موږک د مغزي قشر لومړني آستروسایټونه په داسې منځني کې چې ګلوکوز، پیرووېټ او سیروم یې نه درلودل، په 0.1 سلنه اکسیجن کې د 6 ساعتونو لپاره له شدید محرومیت سره مخ شول؛ ورپسې د 24 ساعتونو لپاره اکسیجن بېرته ورکړل شو او میتابولیک مواد هم بېرته برابر شول. نږدې نیمایي حجرې مړې شوې، چې دې ازموینې ته یې د اغېز د دواړو لورو د څرګندولو امکان ورکړ.

کله چې مېتیلین بلو د محرومیت په پړاو کې موجود و، ژوندي پاتې کېدل خراب شول، نه ښه. خو کله چې د اکسیجن د بېرته رسېدو پر مهال ورزیات شو، ټیټو مایکرومولر غلظتونو د حجرو ژوندیتوب ښه کړ او د اکسیجن مصرف، د ګلوکوز جذب او د ATP تولید یې زیات کړل. په عادي شرایطو کې همدغو غلظتونو په 0.1 مایکرومولر کې د ګلوکوز جذب نږدې 89 سلنه او په 1 مایکرومولر کې شاوخوا 200 سلنه زیات کړ؛ له زیان وروسته د ګلایکوجن او هېکسوکیناز فعالیت ساتل شوی و او په سوپراکسایډ کې کوم اندازه شوی زیاتوالی نه و.

د احتیاطي جنراتور له تشبیه سره د میکانیزم پوهېدل اسانه کېږي. مېتیلین بلو د یوه بدیل الکترون لېږدوونکي په توګه عمل کوي چې د احیا معادلونه مني او د سایټوکروم c او کمپلېکس IV پر لور یې لېږدوي. دا د الکترونونو جریان او د ATP جوړېدل ملاتړ کوي او په مخکینیو پړاوونو کې د الکترونونو ضایع کېدل کموي. د شدید محرومیت پر مهال دا تحریک زیانمن وي، ځکه هغه وخت میتابولیک اړتیا لوړوي چې اکسیجن او ګلوکوز نږدې هېڅ نه وي، او دا وروستۍ زېرمې لا ژر ختمولای شي. کله چې میتابولیک مواد بېرته راشي، همدا ځانګړنه ګټوره کېږي، ځکه له زیانمنو مایټوکانډریاوو سره مرسته کوي چې بېرته برابر شوی اکسیجن او ګلوکوز په اغېزمن ډول وکاروي. له همدې امله، د مایټوکانډریايي الکترون لېږد د تشریحي لیکنو موندنې باید د محرومیت له شرایطو سره یوځای ولوستل شي.

یو احتیاط: د وخت دا قاعده د آستروسایټونو له همدې چمتو شوي کلتور سره تړاو لري. یوې ملګرې حجروي څېړنې، چې بل ډول حجرې، لږ شدید محرومیت او ټیټ غلظت یې کارولی و، حتی د محرومیت پر مهال د تماس په صورت کې هم ساتنه وموندله. د حجرې ډول، پاتې اکسیجن، غلظت او د تجربې تګلاره ټاکي چې اغېز مثبت وي که منفي.

مزمن کم جریان: د څو اوونیو په اوږدو کې حافظه، سایټوکروم اکسیداز او رګونه

مزمنو تجربو د څو اوونیو لپاره هره ورځ د ټیټ دوز درملنه کارولې وه، نه یو واحد بېړنی بولس. په لومړۍ څېړنه کې، هغو موږکانو چې کاروټیډ شریانونه یې دایمي بند وو، د یوې میاشتې لپاره هره ورځ 4 mg/kg ترلاسه کړل. دوز د هرې ورځنۍ روزنیزې ناستې وروسته ورکول کېده، څو د سمدستي کړنې پر ځای د حافظې ټینګېدل په نښه کړي. هغه حیوانات چې شریانونه یې بند وو، د بصري توپیر کولو دندې ورو زده کولې او د حافظې په یوې ستونزمنې ازموینه کې یې کمزورې پایلې لرلې، خو د لامبو وړتیا، حرکتي فعالیت او د بوی پېژندنه یې نه وو اغېزمن شوي. ورځنۍ درملنې د عمومي حرکتي چلند له بدلولو پرته د زده‌کړې او حافظې نیمګړتیاوې کمې کړې.

یوې تعقیبي څېړنې له هماغه یوې میاشتې مهالویش وروسته د مغز په 44 سیمو کې د سایټوکروم اکسیداز، چې د مایټوکانډریا کمپلېکس IV دی، فعالیت نقشه کړ. بندښت په بصري، مخکیني‌تندي او پېرېراینل قشر، او همدارنګه په هیپوکامپس او امیګدالا کې د انزایم فعالیت کم کړ، او د بصري قشر او هیپوکامپس ترمنځ یې همغږی فعالیت کمزوری کړ. درملنې په سیمه‌ییزه کچه د انزایم فعالیت وساته او د سیمو ترمنځ یې دغه میتابولیکې اړیکې پیاوړې کړې، او ساتل شوی فعالیت د دندې له غوره ترسره کولو سره تړاو درلود. دا اړیکې د میتابولیک انزایم همغږی فعالیت بیانوي، نه د انسان د مغز د فعالي اتصال مستقیمې اندازې؛ د مغز د انرژۍ د میتابولیزم کتنې د دې توپیر په روښانه ساتلو کې مرسته کوي.

یوې جلا، یوې اوونۍ څېړنې هره ورځ 2 mg/kg وکارول او د میکانیزم د ازمویلو لپاره یې د یوې مسیر مخنیوونکی ورزیات کړ. له درملنې سره مغزي وینې جریان په یوه دقیقه کې د هر 100 g لپاره له شاوخوا 60 څخه شاوخوا 100 mL ته لوړ شو، او په هیپوکامپس کې د رګونو کثافت له شاوخوا 15.1 څخه 23 سلنې ته زیات شو. کله چې د حجرو د بقا PI3K/Akt مسیر بند شو، دواړه زیاتوالي تر یوه حده بېرته کم شول، او له درملنې سره فاسفوریلېټ شوی Akt زیات شو. د وینې جریان، د رګونو کثافت، خنډ او عصبي حجرو موندنې داسې عصبي‌وعایي ساتنې ته اشاره کوي چې د PI3K/Akt له سیګنال ورکولو سره تړلې ده، نه یوازې له یوه خالص میتابولیک اغېز سره.

ولې له دې څخه هېڅ یو د مغزي سکتې له بېړنۍ پاملرنې سره برابر نه دی

لابراتواري کنټرول هغه لامل دی چې دا پایلې په مستقیم ډول نه شي لېږدول کېدای. په کلتور کې روزل شوې حجرې نه د وینې ټینګه غوټه لري او نه د درملو فارماکوکینټیک. د 2VO ماډل اوږدمهاله عمومي کم جریان دی، نه یو ناڅاپي موضعي امبولس چې پنومبرا یې یوازې څو دقیقې پخوانۍ وي. حتی په موږکانو کې MCAO هم ځوان روغ حیوانات، بې‌هوښي، یوشان بندښتونه او په دقیقه توګه وخت‌بندي شوي دوزونه کاروي؛ دا له هغو زړو ناروغانو سره توپیر لري چې بېلابېلې ټینګې غوټې، د شریانونو اتیروسکلېروز، لوړ فشار، شکر او د پیل نامعلوم وختونه لري.

په انسانانو کې هېڅ خپرې شوې تصادفي کلینیکي ازموینې مېتیلین بلو د حادې ایسکیمیکې مغزي سکتې د بېړنۍ درملنې په توګه نه دی ثابت کړی. په انسانانو کې یوې انځوریزې څېړنې، چې کله ناکله ورته اشاره کېږي، 26 روغ لویان شامل کړي وو، نه د مغزي سکتې ناروغان؛ او د خولې له لارې یوه واحد دوز د دندې اړوند مغزي سیګنالونه بدل کړي وو او د یادونو په بېرته راایستلو کې یې لږ ښه والی راوستی و. دا په مرکزي عصبي سیستم کې فعالیت ښيي، نه د مغزي سکتې په درملنه کې اغېزمنتیا. اوسني بېړني لارښودونه پر دې تمرکز کوي چې په شرایطو برابرو ناروغانو کې د رګ له لارې د ټینګې غوټې په حلولو او د لویو رګونو د مناسبو بندښتونو لپاره په ترومبیکټومي سره د وینې جریان ژر بېرته ټینګ شي؛ د مغزي سکتې معیاري بېړنۍ لارې لا هم یوازینۍ ثابتې شوې لارې دي. د مغزي سکتې د شک په صورت کې باید پاملرنه هېڅکله د مېتیلین بلو د ورکولو لپاره ونه ځنډول شي، او له مخکې‌کلینیکي دوزونو څخه د اټکل عملي محدودیتونه روښانوي چې ولې د موږکانو مهالویشونه د کلینیکي درملنې د پروګرامونو په توګه نه شي لوستل کېدای.

د خوندیتوب شرایط دا پوله لا ټینګوي. د رګ له لارې مېتیلین بلو یو په چوکاټ کې خبرداری لري چې له سېروټونیني درملو، د SSRIs، SNRIs او MAO مخنیوونکو په ګډون، سره یوځای کول یې د جدي یا وژونکي سېروټونین سنډروم خطر لري؛ د مغزي سکتې د عمر په ډله کې ډېر ناروغان دا درمل اخلي. د G6PD په کموالي کې یې کارول د هیمولیز د خطر له امله منع دي. دا د نایټریک اکسایډ سیګنال ورکول هم مهاروي، چې په ځینو شرایطو کې د رګونو مقاومت او فشار لوړوي؛ نو باید په ساده ډول داسې درمل ونه بلل شي چې د مغز د وینې جریان زیاتوي. د ترلاسه شوې مېتهیموګلوبینیمیا لپاره د رګ له لارې منظور شوی 1 mg/kg پروګرام د مغزي سکتې د درملنې پروګرام نه دی.

صادقانه لنډیز محدود دی، خو حقیقي دی. په لنډمهاله موضعي ایسکیمیا کې، د وینې د بېرته رسېدو په شاوخوا وخت کې د مېتیلین بلو ټیټ دوز په موږکانو کې د ضایعې پراختیا کمه کړه. د دایمي بندښت پر مهال یې انفارکټ وځنډاوه، خو مخه یې ونه نیوله. په آستروسایټونو کې یې د شدید محرومیت پر مهال زیان ورساوه او د اکسیجن د بېرته رسېدو پر مهال یې مرسته وکړه. د مزمن کم وینې جریان پر مهال یې د څو اوونیو په اوږدو کې سایټوکروم اکسیداز، رګونه او حافظه وساتل. یو لېږدوونکی، درې شرایط، درې ځوابونه.