मिथिलीन ब्लू आणि अल्झायमर रोग: चाचण्यांचा अर्थ समजून घेणे

मिथिलीन ब्लू आणि अल्झायमर रोग यांबद्दल शोध घेतल्यास एकाच वेळी दोन कथा समोर येतात. एका कथेनुसार, शंभर वर्षांपासून वापरात असलेल्या निळ्या रंगद्रव्याने स्मरणशक्तीचा ऱ्हास मंदावला. दुसऱ्या कथेनुसार, त्यानंतरच्या चाचण्या अयशस्वी ठरल्या. दोन्ही कथांमध्ये खऱ्या संशोधन लेखांचा संदर्भ दिलेला असतो. वेगवेगळ्या संयुगांना एकच औषध समजल्यामुळे हा गोंधळ होतो.

ती एकच औषधे नाहीत. सुरुवातीच्या चाचणीत ऑक्सिडीकृत मिथिलथायोनिनियम क्लोराइड, म्हणजेच परिचित निळे संयुग, तपासले गेले. अल्झायमरच्या त्यानंतरच्या प्रत्येक चाचणीत स्थिर केलेले अपचयित रूप, ल्युको-मिथिलथायोनिनियम, तपासले गेले; त्याला आता हायड्रोमिथिलथायोनिन मेसिलेट (HMTM) म्हणतात. दोन्ही संशोधन कार्यक्रमांमध्ये मात्रा, शोषण आणि अगदी नियंत्रण गटही वेगळे आहेत. ही संयुगे वेगळी ठेवून पाहिल्यास चाचण्यांची नोंद स्पष्टपणे समजते आणि ती पूरक उत्पादनांच्या वापराकडे निर्देश करत नाही.

दोन संयुगे

बाटलीतील मिथिलीन ब्लू हे सहसा मिथिलथायोनिनियम क्लोराइड असते, ज्याचे संक्षिप्त नाव MTC आहे. त्याचा सक्रिय भाग ऑक्सिडीकृत मिथिलथायोनिनियम आयन, MT+, हा विद्युतभार असलेला गडद निळा रेणू आहे. आतड्यात हा विद्युतभार व्यावहारिक अडचण ठरतो. आतड्याची भिंत कार्यक्षमपणे ओलांडण्यासाठी MT+ चे प्रथम विद्युतभाररहित, रंगहीन ल्युको रूपात अपचयन होणे आवश्यक असते. हे अपचयन नेहमी सारख्याच प्रमाणात होत नाही आणि अधिक मात्रांमध्ये MTC चे विरघळणे आणि शोषण यांवर मात्रेशी संबंधित मर्यादा येतात. सुरुवातीच्या अल्झायमर संशोधन कार्यक्रमात औषधाच्या फॉर्म्युलेशनसंबंधी अडचणी येण्यामागचे हे एक कारण होते.

त्यानंतर विकसित केलेले औषध हा टप्पा टाळते. LMTM, ज्याचा संकेतांक TRx0237 आहे आणि ज्याला आता सामान्यतः HMTM म्हटले जाते, अपचयित रेणू थेट स्थिर स्फटिकरूप मेसिलेट क्षाराच्या स्वरूपात पुरवते. मुक्त अपचयित मिथिलथायोनिनियम हवेच्या संपर्कात काही मिनिटांत पुन्हा ऑक्सिडीकृत होऊन निळे होते. त्यामुळे क्षाररूपामुळेच ते प्रयोगशाळेतील कुतूहलाचा विषय न राहता साठवता येण्याजोगे औषध बनते. थोडक्यात: MTC हे असमान शोषण होणारे ऑक्सिडीकृत निळे पूर्वऔषध आहे, तर LMTM/HMTM हे शरीराला अंदाज करता येण्याजोग्या प्रमाणात औषध मिळावे यासाठी तयार केलेले स्थिर अपचयित रूप आहे. एकाच्या परिणामकारकतेबद्दलचे दावे दुसऱ्याला लागू होत नाहीत आणि दोन्हींपैकी कोणाचेही दावे प्रिस्क्रिप्शनशिवाय विकल्या जाणाऱ्या रंगद्रव्याच्या द्रावणांना लागू होत नाहीत. कोणत्याही चाचणीबद्दलची मथळ्यातील बातमी वाचण्यापूर्वी ऑक्सिडीकृत आणि अपचयित रूपांमागचे रसायनशास्त्र समजून घेणे उपयुक्त ठरते.

तपासली जात असलेली कार्ययंत्रणाही प्रसारमाध्यमांतील वृत्तांत सुचवतात त्यापेक्षा अधिक मर्यादित आहे. या कार्यक्रमाचे लक्ष्य अमायलॉइड प्लॅक्स नसून टाऊचे एकत्रीकरण आहे; म्हणजे चेतापेशींच्या आत टाऊ प्रथिनाचे तंतू आणि गुंते तयार होणे. त्यामुळे हा दृष्टिकोन अमायलॉइडविरोधी प्रतिपिंडांपेक्षा वेगळा आहे. त्याचबरोबर अमायलॉइड काढून टाकण्याच्या मार्गांवरील स्वतंत्र पूर्वनैदानिक संशोधन आणि मायटोकॉन्ड्रिया व चेतापेशींच्या संरक्षणासंबंधी गृहितकांचे व्यापक आढावे देखील आहेत; मात्र त्यांना नैदानिक पुरावा समजू नये.

प्रत्येक चाचणीतील संयुग

हा तक्ता जतन करून ठेवण्यासारखा आहे. प्रत्येक ओळीत नेमके संयुग, मात्रा, निष्कर्ष मोजण्याचे निकष आणि चाचणीचा ओळख क्रमांक दिला आहे, कारण बहुतेक सारांशांमध्ये याच तपशिलांबाबत चुका होतात.

संपूर्ण प्रकाशित लेख: Rember टप्पा 2 अहवाल, पहिली टप्पा 3 LMTM चाचणी, दुसऱ्या टप्पा 3 चाचणीतील सहभागी गटाचे विश्लेषण, शरीरातील औषधपातळी आणि प्रतिसाद यांचे पुनर्विश्लेषण आणि Lucidity चाचणीच्या रचनेवरील लेख.

चाचणीची रचना करणाऱ्यांच्या दृष्टिकोनातून प्रत्येक निष्कर्ष समजून घेणे

प्रथम Rember चा विचार करूया. त्यात खरा प्लेसिबो होता, ही चांगली बाब आहे; पण निळ्या रंगद्रव्यामुळे कोणाला कोणता उपचार मिळतो हे गुप्त ठेवणे कठीण होते. लघवी आणि विष्ठेचा रंग बदलल्याने सक्रिय औषध कोण घेत आहे हे उघड होऊ शकते आणि प्लेसिबो गटात हा संकेत नव्हता, हे संशोधकांनी मान्य केले. त्यांनी सुरक्षितता आणि परिणामकारकता तपासणारे मूल्यांकनकर्ते वेगळे ठेवले आणि पुष्टीसाठी प्रतिमांकनातील माहिती दाखवली; तरीही उपचाराची ओळख उघड होण्याचा काही धोका राहतो. त्यात फक्त उपगटात दिसलेला संकेत आणि सर्वाधिक मात्रेचे अपयश यांची भर घातल्यास, प्रामाणिक निष्कर्ष असा की हे निष्कर्ष उत्सुकता वाढवणारे, पण ठोस नसलेले होते. म्हणूनच कार्यक्रमात मोठी MTC चाचणी करण्याऐवजी नवीन संयुगाकडे वळण्यात आले.

LMTM च्या दोन टप्पा 3 चाचण्यांनी उपचाराची ओळख गुप्त ठेवण्यासाठी वेगळा मार्ग वापरला आणि त्यातून नवीन अडचण निर्माण झाली. नियंत्रण गटातील लघवीचाही रंग बदलत राहावा म्हणून दोन्ही चाचण्यांमध्ये त्या गटाला खरे LMTM 8 mg/day दिले गेले. 8 mg/day ही मात्राच सक्रिय असेल, तर उच्च मात्रा विरुद्ध नियंत्रण ही दोन उपचारांची तुलना ठरते आणि फरक न दिसल्यास “दोन्ही काम करतात” की “एकही काम करत नाही” हे ठरवता येत नाही. नंतरच्या एकल-औषधोपचार आणि रक्तातील औषधपातळीच्या विश्लेषणांमध्ये कमी मात्राही सक्रिय होती असा युक्तिवाद केला गेला. वृद्धत्वावरील आढावा साहित्यामध्ये संशोधनाचा उपचारात उपयोग करताना निर्माण होणाऱ्या या पेचाची चर्चा आहे; पण ही विश्लेषणे यादृच्छिकीकरणाचे तत्त्व मोडतात. रुग्णाने LMTM एकटे घेतले की अल्झायमरच्या नेहमीच्या औषधांसोबत घेतले, हे नाणेफेकीसारख्या यादृच्छिक निवडीने ठरलेले नव्हते; ते रुग्णाच्या आधीच्या प्रिस्क्रिप्शनवर अवलंबून होते. त्यामुळे औषधे लिहून देण्यातील फरक आणि सुरुवातीची आरोग्यस्थिती यांमुळे दिसलेल्या फरकाचा काही भाग स्पष्ट होऊ शकतो. शरीरातील औषधपातळी आणि प्रतिसाद यांवरील संशोधन जैविक स्पष्टीकरणाला अधिक आधार देते, पण निष्क्रिय प्लेसिबोशी न झालेली तुलना भरून काढत नाही.

त्यानंतर Lucidity मध्ये कमी मात्रांवर हाच प्रकार पुन्हा घडला. नियंत्रण गटाला आठवड्यातून दोनदा MTC च्या लहान मात्रा दिल्या गेल्या; त्यांचा उद्देश फक्त लघवीला रंग देणे हा होता. तरीही अनेक नियंत्रण सहभागींच्या शरीरात औषधीय क्रियेसाठी महत्त्वाची ठरणारी औषधपातळी साचली. निष्क्रिय प्लेसिबोविरुद्ध अपेक्षित तुलना करता आली नाही, असे प्रायोजकाने स्पष्टपणे सांगितले. त्यानंतरच्या अहवालांमध्ये जैवचिन्हे आणि उशिरा उपचार सुरू करणाऱ्या गटाशी केलेल्या तुलनांवर भर दिला आहे. रोगाच्या जैविक प्रक्रियांबद्दल त्या माहिती देतात, पण पूर्वनियोजित चाचणीत प्लेसिबोपेक्षा सरस ठरण्याशी त्या समतुल्य नाहीत. 2024 ते 2025 पर्यंत हे संयुग संशोधनाधीनच होते; UK मध्ये अधिकृत मंजुरीसाठी अर्ज सादर झाला होता आणि पुष्टीकारक जैवचिन्हांवरील लेख अजून समकक्ष तज्ज्ञांच्या पुनरावलोकन प्रक्रियेत होता.

मिथिलीन ब्लूचा विचार करणाऱ्या वाचकासाठी याचा अर्थ

यातून तीन व्यावहारिक मुद्दे समोर येतात.

पहिला मुद्दा म्हणजे, चाचण्यांतील औषधे आणि पूरक उत्पादन एकच नाहीत. HMTM हा शुद्ध केलेला, एकाच रूपातील औषधी क्षार आहे; सध्याच्या कार्यक्रमात त्याची मात्रा 8 ते 16 mg/day आहे. बाटलीतील मिथिलीन ब्लू हे सहसा वेगवेगळ्या शुद्धतेचे ऑक्सिडीकृत क्लोराइड असते, ज्याची मात्रा ड्रॉपरने मोजली जाते आणि ज्याचे शोषण व अशुद्धींचे स्वरूप वेगळे असते. चाचण्यांमध्ये HMTM च्या कमी मात्रा सहन झाल्या यावरून रंगद्रव्याची द्रावणे स्वतःहून दीर्घकाळ घेण्याबद्दल काहीही ठरत नाही.

दुसरा मुद्दा म्हणजे, सध्याच्या मात्रा कमी असल्या तरी उच्च मात्रा वापरल्या जात होत्या त्या काळातील सुरक्षिततेचे संकेत गांभीर्याने घ्यायला हवेत. मोठ्या टप्पा 3 कार्यक्रमात उच्च मात्रा घेणाऱ्या साधारण चारपैकी एका रुग्णाला अतिसार झाला; मळमळ, उलट्या आणि तातडीने लघवीला जाण्याची गरज यांचे प्रमाणही स्पष्टपणे वाढले होते. G6PD कमतरता असलेल्या व्यक्तींना वगळण्यात आले होते, कारण मिथिलथायोनिनियम औषधांमुळे त्या गटात लाल रक्तपेशींचे विघटन होऊ शकते. सेरोटोनिनवर परिणाम करणाऱ्या नैराश्यविरोधी औषधांशी होणारी परस्परक्रिया औषधशास्त्रीयदृष्ट्या वास्तविक आहे, कारण मिथिलीन ब्लू हा प्रभावी प्रतिवर्ती MAO-A अवरोधक आहे. मात्र अल्झायमरच्या चाचण्यांमध्ये काही मोजक्या SSRI वापरकर्त्यांत पुष्टी झालेल्या सेरोटोनिन सिंड्रोमऐवजी केवळ तात्पुरती लक्षणे नोंदवली गेली. ही औषधे एकत्र घेणाऱ्या कोणालाही चिकित्सकाची देखरेख आवश्यक आहे; सुरक्षितता आणि परस्परक्रियांवरील मार्गदर्शकात हा मुद्दा अधिक तपशीलाने दिला आहे.

तिसरा मुद्दा म्हणजे, अपेक्षा पुराव्याच्या टप्प्याला साजेशा ठेवा. एका उपगटातील संकेत, दोन नकारात्मक यादृच्छिकीकृत तुलना आणि गोंधळ निर्माण करणाऱ्या घटकांनी प्रभावित नियंत्रण गट मिळून एक संशोधन गृहितक तयार होते, उपचाराची शिफारस नव्हे. पर्यायांचा विचार करणाऱ्या कुटुंबांना ऑनलाइन फिरणाऱ्या रंगद्रव्य वापरण्याच्या कोणत्याही पद्धतीपेक्षा, अल्झायमरच्या देखभालीचे निर्णय प्रत्यक्षात कसे घेतले जातात यामध्ये अधिक कृतीयोग्य आधार मिळेल.

मुख्य निष्कर्ष एका वाक्यात सांगता येईल इतका सोपा आहे. ऑक्सिडीकृत मिथिलीन ब्लूमुळे टप्पा 2 मध्ये एक ठोस नसलेला संकेत मिळाला, ज्याला उपचाराची ओळख गुप्त ठेवणे आणि शोषण यांबाबतच्या मर्यादा होत्या; त्यानंतरचे अपचयित संयुग दोन यादृच्छिकीकृत मात्रा-तुलनांमध्ये अयशस्वी ठरले आणि कमी मात्रांच्या कार्यक्रमात अजून प्लेसिबो-नियंत्रित चाचणीत स्पष्ट यश मिळालेले नाही. भविष्यातील प्रकाशने किंवा नियामक पुनरावलोकनामुळे हे बदलू शकते. तोपर्यंत, अल्झायमर रोगासाठी मिथिलीन ब्लू हे गांभीर्याने सुरू असलेल्या, पण अद्याप वैद्यकीय उपचारात रूपांतर न झालेल्या विज्ञानाच्या श्रेणीतच येते.